Синдопа и Трамал Ретард

• болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма известной этиологии (вследствие энцефалита, цереброваскулярных нарушений, интоксикации токсическими веществами, в том числе оксидом углерода или марганцем).

Острый и хронический, умеренный и сильный болевой синдром различной этиологии (в т.ч. у пожилых людей и больных с затрудненным дыханием):

• при злокачественных опухолях;
• при травмах;
• при невралгиях;
• при диагностических и терапевтических процедурах.

Профилактика болевого синдрома в предоперационном периоде.

Внутрь, с небольшим количеством пищи или после еды, запивая водой и не разжевывая. Поскольку существует конкуренция между ароматическими аминокислотами и леводопой при всасывании, во время использования препарата следует избегать потребления большого количества белков. Средняя дневная доза карбидопы, необходимая для подавления периферического превращения леводопы, составляет 70-100 мг. Превышение 200 мг карбидопы не влечет за собой дальнейшего усиления терапевтического эффекта. Суточная доза леводопы не должна превышать 2000 мг.

Начальная доза - по 1/2 таблетки 2 раза в день, при необходимости можно увеличивать на 1/2таблетки в день. Как правило, в начале заместительной терапии дневная доза не должна превышать 3-х таблеток в день (по 1-й таблетке 3 раза в день). Применение в этой дозировке рекомендуют в начале лечения тяжелых случаев паркинсонизма. Суточная доза препарата в виде исключения может быть увеличена при монотерапии, но не должна превышать 8 таблеток (по 1-й таблетке 8 раз в день). Применение в количестве более, чем 6 таблеток в день, должно проводиться с большой осторожностью.

Тидомет форте при замене леводопы

Прием леводопы прекращают за 12 ч до начала лечения Синдопой, а в случае приема пролонгированных форм левокарбидопы за 24 ч. Дозировка Синдопы в этом случае должна составлять не более 20% от прежней дозы леводопы. Поддерживающая доза составляет 3-6 таблеток в сутки для большинства пациентов.

Дозу устанавливают в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной чувствительности пациента. Трамал ретард достаточно принимать 2 раза/сут, утром и вечером, независимо от приема пищи.

Взрослым и подросткам старше 14 лет назначают по 100 мг (1 таб.) 2 раза/сут, утром и вечером. Если обезболивающий эффект недостаточен, то доза может быть повышена путем приема 1 таб. по 150 мг или по 200 мг, также утром и вечером, интервалы между приемами устанавливаются индивидуально, но должны составлять не менее 6 ч. Максимальная доза - 400 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) возможно замедление выведения препарата. В таких случаях необходимо увеличить интервал между приемами в соответствии с самочувствием пациента.

При почечной недостаточности/диализе и при печеночной недостаточности выведение трамадола замедляется. У этой категории пациентов необходимо индивидуально подбирать интервал между приемами препарата в соответствии с самочувствием пациента.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая с достаточным количеством жидкости.

Трамал ретард не следует применять дольше, чем это терапевтически необходимо.

• повышенная чувствительность к препарату;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• тяжелый психоз или невроз;
• беременность и лактация;
• меланома или подозрение на нее;
• кожные заболевания неизвестной этиологии;
• болезнь Хантингтона;
• эссенциальный тремор;
• вторичный паркинсонизм, вызываемый применением антипсихотических средств (нейролептиков);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: препарат принимают с осторожностью при эррозивно-язвенных поражениях желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилептических припадках в анамнезе, инфаркте миокарда с нарушениями ритма сердца в анамнезе, сердечной недостаточности, сахарном диабете, бронхиальной астме, заболеваниях эндокринной системы, психических нарушениях, а также при тяжелых нарушениях функции печени и почек.

• острое отравление алкоголем, снотворными, анальгетическими или психотропными препаратами (т.е. средствами, действующими на нервную систему);
• синдром отмены наркотических веществ;
• беременность;
• лактация (возможно однократное применение по жизненным показаниям);
• детский возраст до 14 лет;
• одновременное применение ингибиторов МАО и 2-недельный период после их отмены;
• повышенная чувствительность к трамадолу или другим опиоидным анальгетикам.

Со стороны нервной системы: дискинезия, в том числе хореоатетоз, очаговая дистония, при длительном применении синдром «включения-выключения», головокружение, атаксия, судороги, анорексия, седация, сонливость, кошмарные сновидения, нервное напряжение, повышенная возбудимость, беспокойство, бессонница, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, параноидные состояния, гипомания, повышенное либидо, эйфория, деменция.

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие у предрасположенных пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, коллапс, сердечные аритмии, тахикардия.

Со стороны системы кроветворения: умеренная лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Лабораторные показатели: изменение уровня глутаматоксалаттрансаминазы, глутаматпируватоксалазы, щелочной фосфатазы, ЛДГ, азота мочевины, билирубина, йода, связанного с белком, положительная прямая реакция Кумбса.

Прочие: блефароспазм, мидриаз, диплопия, незначительное увеличение массы тела при длительном применении.

Побочные эффекты, как правило, зависят от принимаемой дозы, а также от индивидуальной чувствительности больного. Побочные эффекты могут быть устранены временным снижением дозы без перерыва в лечении. Если побочные эффекты не регрессируют, то лечение прекращают постепенно.

Со стороны ЦНС: возможны головокружение, головная боль; редко - затуманенность зрения, изменения настроения (преимущественно улучшение, реже - дисфория), изменение активности (преимущественно подавление, реже - повышение), нарушение восприятия (поведенческие реакции, нарушение ощущений); в единичных случаях - эпилептиформные судороги (риск возрастает преимущественно после назначения трамадола в высоких дозах, либо при одновременном приеме препаратов, которые могут повышать судорожный потенциал (т.е. антидепрессантов или антипсихотических средств).

Возможно развитие зависимости и реакции отмены, схожие с таковыми при отмене других опиоидных анальгетиков: ажитация, возбужденность, нервозность, бессонница, гиперкинезы, тремор и желудочно-кишечные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, запор; редко - боли в животе, чувство переполнения желудка, изменения аппетита; в единичных случаях - повышение активности печеночных ферментов при приеме трамадола.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - пальпитация, тахикардия, гипотензия и ортостатический коллапс; в единичных случаях - повышение АД, брадикардия.

Дерматологические реакции: редко - зуд, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: в единичных случаях - нарушения мочеиспускания.

Аллергические реакции: редко - крапивница, нарушение дыхания, бронхоспазм, астматический компонент, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны дыхательной системы: возможно ухудшение астматического состояния. Иногда отмечается подавление дыхания, как правило в случае значительного превышения рекомендованных доз либо при комбинировании с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС.

Прочие: редко - мышечная слабость.

Структура леводопы представляет собой аминокислоту, образующуюся из L-тирозина. Дофамин образуется непосредственно из леводопы при участии цитоплазматического фермента - декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Конечным результатом влияния дофамина является угнетение нейрональной активности в полосатом теле головного мозга. Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях под влиянием зависимой от пиридоксина декарбоксилазы ароматических аминокислот, превращаясь в дофамин, который, однако, через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на превращение леводопы в дофамин в ЦНС. Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При совместном приеме внутрь карбидопа удваивает биодоступность леводопы. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению дофадекарбоксилазы.

Опиоидный анальгетик. Оказывает выраженное анальгезирующее действие, которое обусловлено агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы в ЦНС. Трамадол является синтетическим опиоидом, представляет собой рацемат (+) и (-) изомеров, которые различным способом участвуют в анальгезирующем действии. Изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов, изомер (-) угнетает нейрональный захват норадреналина, активирует центральную нисходящую норадренергическую систему, что нарушает передачу болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга, оба изомера действуют синергически. Вызывает седативный эффект.

В терапевтических дозах трамадол практически не оказывает влияния на показатели гемодинамики, не угнетает функцию дыхания. При контролируемом применении привыкание и лекарственная зависимость развиваются крайне редко и менее выражены по сравнению с морфином.

Из таблеток Трамала ретард трамадол поступает в кровь медленно, но постоянно, что приводит к увеличению длительности действия препарата.

Леводопа

Всасывание

Леводопа всасывается путем активного транспорта из желудочно-кишечного тракта, ее прохождение через гематоэнцефалический барьер также осуществляется за счет активных механизмов. Барьером на пути всасывания леводопы является наличие дофадекарбоксилазы в стенке кишечника. Из желудка леводопа абсорбируется в ограниченном количестве. Скорость опорожнения желудка играет ключевую роль во всасывании препарата. Факторы, замедляющие опорожнение желудка (пища, м-холиноблокнруюшне средства), задерживают пассаж препарата в двенадцатиперстную кишку и замедляют его всасывание. С_max препарата в крови отмечается через 1-2 ч после введения.

Распределение

Объем распределения леводопы составляет 0,9-1,6 л/кг. При сохранении активности дофадекарбоксилазы общий клиренс леводопы в плазме крови составляет 0,5 л/кг/ч. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем облегченной диффузии. Эндотелий капилляров головного мозга также содержит дофадекарбоксилазу как второй потенциальный барьер на пути поступления леводопы в головной мозг, однако, в этих капиллярах декарбоксилируется незначительная часть введенной дозы леводопы.

Метаболизм

Примерно 70-75% вводимой внутрь леводопы метаболизируется в стенке кишечника (эффект «первого прохождения»). Печень в метаболизме первого прохождения участия практически не принимает. С увеличением дозы леводопы, количество препарата, подвергающегося декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается. Леводопа не связывается с белками плазмы крови. Декарбоксилирование леводопы допа-декарбоксилазой является основным путем образования дофамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках. Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием З-О-метилдофы является вторым путем метаболизма леводопы. При длительном лечении этот метаболит может накапливаться. Трансаминирование является дополнительным путем метаболизма леводопы. Конечным продуктом этого пути является ванилпируват, ванилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми.

Выделение

В комбинации с карбидопой, Т_1/2 леводопы увеличивается до 3 ч. До 69% леводопы может обнаруживаться в моче у человека в виде дофамина и его метаболитов - винилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты.

Карбидопа

В рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. С_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Примерно 50% карбидопы выводится с мочой и калом. 35% карбидопы, выводящейся почками, выводится в неизменном виде.

Всасывание

После приема внутрь трамадол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови после приема таблеток ретард достигается через 4-5 ч, обеспечивая достаточную эффективную концентрацию в плазме в течение 12 ч. Биодоступность составляет 68%.

Распределение

V_d после приема внутрь составляет 3 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 20%.

Трамадол проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, до 0.1% выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется N- и О-десметилированием в печени, один из метаболитов - моно-О-десметилтрамадол обладает более выраженным, по сравнению с трамадолом, анальгетическим действием.

Выведение

Около 30% выводится почками в неизмененном виде, до 60% - в виде метаболитов и конъюгатов. T_1/2 трамадола и моно-О-десметилтрамадола составляет 6-7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с явлениями печеночной недостаточности T_1/2 трамадола и моно-О-десметилтрамадола увеличивается до 9-18 ч и 9-28 ч соответственно, у больных с почечной недостаточностью (КК менее 5 мл/мин) эти показатели составляют 8-14 ч и 14-20 ч соответственно. Отмечено увеличение T_1/2 у пациентов старше 75 лет.

Трамал ретард противопоказан при беременности.

В случаях крайней необходимости следует ограничиться однократным приемом препарата. Трамадол, назначенный перед или во время родов, не влияет на сократимость матки. У новорожденных может возникать замедление дыхания, которое клинически не значимо.

Трамал ретард противопоказан в период лактации. С грудным молоком выделяется около 0.1% дозы, полученной матерью. Однако после приема однократной дозы препарата обычно нет необходимости прерывать кормление грудью.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

.

Противопоказан в детском возрасте до 1 года. Детям в возрасте от 1 до 14 лет дозу устанавливают из расчета 1-2 мг/кг.

Трамадол в виде лекарственных форм пролонгированного действия не следует применять у детей в возрасте до 14 лет.

Не следует применять в случаях вторичного паркинсонизма (синдрома Паркинсона), вызванного применением антипсихотических средств (нейролептиков).

Прекращать лечение следует постепенно, так как при внезапном прекращении приема препарата возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром (мышечная ригидность, повышение температуры тела, повышение содержания КФК в сыворотке крови). Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его прием. Всасывание леводопы у пожилых больных выше, чем у молодых. Эти данные подтверждают сведения о снижении активности дофадекарбоксилазы в тканях с возрастом, а также при длительном назначении леводопы.

При эррозивно-язвенных поражениях желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилептических припадках в анамнезе, инфаркте миокарда с нарушениями ритма в анамнезе, сердечной недостаточности, сахарном диабете, бронхиальной астме, заболеваниях эндокринной системы, психических нарушениях, а также при тяжелых нарушениях функции печени или почек принимать препарат следует с осторожностью. В таких случаях больные должны находиться под пристальным наблюдением.

При продолжительном лечении необходимо осуществлять периодический контроль функции печени, почек, системы кроветворения и сердечно-сосудистой системы, также необходим контроль психического статуса пациента.

При общей анестезии при проведении хирургических операций Синдопу назначают не снижая дозы, если больной в состоянии принимать препараты и жидкость внутрь. При использовании галотана и циклопропана назначение препарата прекращают, как минимум, за 8 часов до операции. Лечение продолжают после операции в той же дозе.

Больным глаукомой на фоне приема препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо воздержаться от управления транспортом, а также видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять Трамал ретард у пациентов с лекарственной зависимостью от опиоидных анальгетиков, при шоке, спутанности сознания неясного генеза, нарушениях дыхания, при повышении внутричерепного давления (вследствие травм головы или при заболеваниях мозга).

Препарат применяется с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к опиатам.

Необходимо учитывать возможность возникновения судорог у пациентов, принимающих трамадол в рекомендованных дозах. Риск развития судорог увеличивается при превышении суточной дозы препарата (400 мг). Прием трамадола может повышать риск развития судорог у пациентов, принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией либо предрасположенным к развитию судорог, препарат следует назначать только по жизненным показаниям.

Трамадол имеет низкий потенциал развития зависимости. Однако при длительном применении возможно развитие привыкания, физической и психической зависимости. У пациентов с тенденцией к злоупотреблению лекарствами либо при лекарственной зависимости лечение трамадолом следует проводить только при наличии прямых показаний, кратковременно и под постоянным врачебным контролем. Трамадол не применяется как заместительное средство у пациентов с зависимостью от опиоидов. Трамадол не подавляет симптомы отмены морфина, хотя и является опиоидным агонистом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациент должен отказаться от всех видов деятельности, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, работа у станка), т.к. препарат может оказывать достаточно сильное снижение способности к концентрации и замедление скорости психомоторных реакций).

• одновременное назначение с гипотензивными средствами требует специального внимания в связи с опасностью постуральной гипотензии;
• при совместном применении с трициклическими антидепрессантами может возникнуть артериальная гипертензия и дискинезия, так же уменьшается биодоступность леводопы;
• комбинированное применение фенотиазинов, бутирофенонов и Синдопы уменьшает эффект последней;
• Синдопа не должна назначаться вместе с неселективными ингибиторами МАО, так как может развиться гипертонический криз. Лечение ингибиторами МАО должно быть прекращено, по крайней мере, за 14 дней до начала назначения препарата. Исключение составляет селегилин (избирательный ингибитор МАО -В), который может использоваться как адъювант при лечении леводопой;
• может усиливать действие симпатомиметиков, в связи с чем рекомендуется снизить их дозу. При одновременном применении леводопы с β-адреностимуляторами, средствами для ингаляционной анестезии - возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма;
• при применение амантадина с леводопой отмечается потенцирующий эффект;
• метилдофа и леводопа могут потенцировать побочные эффекты друг друга;
• пиридоксин является кофактором дофадекарбоксилазы - фермента, ответственного за периферическое декарбоксилирование леводопы и образование дофамина. При его назначении больным, получающим леводопу (без ингибиторов дофадекарбоксилазы), отмечается усиление периферического метаболизма леводопы и меньшее ее количество проникает через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы, если дополнительно не назначаются ингибиторы периферической дофадекарбоксилазы;
• при дополнительном назначении ингибиторов дофадекарбокснлазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата;
• совместное применение с диазепамом, фенитоином, клофелином, производными тиоксантена, папаверином, резерпином, м-холиноблокаторами - возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении Трамала ретард с другими лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с транквилизаторами или снотворными средствами), а также с этанолом возможно усиление побочных эффектов трамадола.

При одновременном или предшествующем приеме циметидина (ингибитора микросомальных ферментов печени) возможно отсутствие лекарственного взаимодействия с трамадолом.

При одновременном или предшествующем приеме карбамазепина (индуктора микросомальных ферментов печени) возможно уменьшение интенсивности или длительности анальгезирующего действия трамадола.

При одновременном применении трамадола с анальгетиками группы агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов (т.е. с бупренорфином, налбуфином, пентазоцином) анальгезирующий эффект чистого агониста теоретически может снижаться (комбинированное применение не рекомендуется).

Трамадол может индуцировать судороги и увеличивать судорожный потенциал у селективных ингибиторов захвата серотонина, трициклических антидепрессантов, антипсихотических препаратов и других средств, снижающих порог судорожной готовности. Препараты, ингибирующие изофермент СYР3А4, такие как кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм трамадола (N-деметилирование) и метаболизм активного О-деметилированного метаболита.

Симптомы: сначала повышение, а затем снижение артериального давления, синусовая тахикардия, спутанность сознания, возбуждение, бессонница, беспокойство. Может также развиваться ортостатическая гипотензия. Симптомы анорексии и бессонницы могут сохраняться в течение нескольких дней.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости проведение симптоматического лечения в условиях стационара. Специфического антидота не существует.

Симптомы: от обморочного до бессознательного состояния (кома); эпилептические судороги; миоз; рвота; сердечно-сосудистый коллапс; падение АД; сердцебиение (тахикардия); сужение или расширение зрачков; затруднение дыхания вплоть до остановки.

Лечение: применяются меры экстренной помощи. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей (аспирация!), поддерживать дыхание и сердечно-сосудистую деятельность в зависимости от симптомов. Необходимо очистить желудок путем механического вызывания рвоты или промывания.

Трамадол плохо выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Поэтому проведение только этих процедур для терапии передозировки неэффективно.

Трамадол является агонистом опиатов. Опиоидные эффекты трамадола могут быть купированы с помощью антагонистов морфина (например, налоксон). Судороги, появляющиеся при токсических дозах, могут быть устранены с помощью препаратов из группы бензодиазепинов (диазепам).