Синдроксоцин и Хелитрикс

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• рак поджелудочной железы;
• инсулинома;
• карциноид;
• рак головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома Юинга;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• остеогенная саркома;
• саркома мягких тканей;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

Эрадикация Helicobacter pylori для снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

Синдроксоцин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

В/в введение

Препарат вводят в/в струйно медленно.

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна бьпь уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

• на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л;
• на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 30 мг/л.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

В/в введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 минут.

Суммарная доза доксорубицина не должна превыmать 550 мг/м². У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза Доксорубицина не должна быть более 400 мг/м².

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны бьпь предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляциеЙ. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата.

Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Внутрь. Рекомендованная доза для взрослых: кларитромицин 500 мг, амоксициллин 1000 мг, лансопразол 30 мг 2 раза/сут в течение 7-14 дней.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим антрациклинам и антрацендионам.

Для в/в введения:

• выраженная миелосупрессия;
• выраженная печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность, аритмия, недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• ветряная оспа;
• опоясывающий герпес.

Для введения в мочевой пузырь:

• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью применять препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гипербилирубинемии, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, при уратном нефролитиазе (в т.ч. в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.

Аллергический диатез, бронхиальная астма, поллиноз; инфекционный мононуклеоз; лимфолейкоз; одновременный прием со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин; одновременный прием со следующими препаратами: алпразолам, мидазолам, триазолам (пероральные лекарственные формы); порфирия; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); злокачественные образования ЖКТ; возраст до 18 лет; I триместр беременности; период кормления грудью; установленная гиперчувствительность к любым компонентам комбинации, препаратам группы макролидов, пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов.

С осторожностью

При нарушениях функции печени, нарушениях функции почек средней и тяжелой степени, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. возможно наличие бессимптомных нарушений функций печени и почек, при миастении gravis (возможно усиление симптомов), кровотечениях в анамнезе, во II и III триместрах беременности, при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются печенью.

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии Доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочнокишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 12 дней после введения Доксорубицина.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии). Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно В небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повьппенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмии, брадикардия, нарушения мозгового кровообращения/инсульт, повышение и понижение АД, мигрень, инфаркт миокарда, шок (циркуляторная недостаточность), синкопе, тахикардия, вазодилатация, желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в области живота, вздутие живота, рвота, диарея, диспепсия, дисфагия, энтерит, отрыжка, стеноз пищевода, запор, анорексия, сухость во рту, жажда, язва пищевода, эзофагит, изменение цвета кала, метеоризм, изменения цвета зубов, формирование безоаров, спазм кардии, увеличение активности печеночных ферментов, острый панкреатит, колит (в т.ч. язвенный, геморрагический/псевдомембранозный), желудочные узелки/полипы желез дна желудка, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные аномалии, перианальный зуд, заболевания ЖКТ, изменения цвета зубов, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, рвота кровью, увеличение аппетита, гиперсаливация, дегтеобразный стул, язвы полости рта, патология прямой кишки, ректальные кровотечения, тенезмы, заболевания языка, глоссит, стоматит (в т.ч. язвенный), кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, обесцвечивание языка и зубов, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, гепатит, холелитиаз, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, печеночно-клеточная и холестатическая желтуха, нарушения функции печени. В очень редких случаях сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом в основном на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, усиление кашля, одышка, носовые кровотечения, кровохарканье, икота, новообразования гортани, фарингит, заболевания плевры, пневмония, патология дыхательной системы, воспаление/инфекция верхних дыхательных путей, ринит, синусит, хрипы.

Со стороны обмена веществ (нарушения метаболизма и питания): подагра, обезвоживание, периферический отек, гипергликемия/гипогликемия, увеличение/снижение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, зоб, гипотиреоз.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, увеличение груди, боль в молочной железе, чувствительность молочной железы, дисменорея, дизурия, гинекомастия, импотенция, нефролитиаз, лейкоцитурия, меноррагия, заболевания полового члена, полиурия, заболевания яичек, боль в области уретры, частое мочеиспускание, инфекция мочевых путей, недержание мочи, нарушение мочеиспускания, вагинит, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, заболевания костей, заболевания суставов, судороги нижних конечностей, костно-мышечная боль, миалгия, миозит, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: головные боли, психотические расстройства, головокружение, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения, звон в ушах, деперсонализация, галлюцинации, дезориентация, депрессия, судороги, психоз, ажитация, обратимая гиперактивность, амнезия, апатия, спутанность сознания, двоение в глазах, эмоциональная лабильность, односторонний паралич, повышенная агрессивность, гиперкинезия, гипестезия, снижение/увеличение либидо, нервозность, невроз, парестезии, нарушения сна, сонливость, нарушения мышления, тремор.

Со стороны органов чувств: глухота, вертиго, потеря обоняния, искажения обонятельных ощущений, нарушения зрения, неясное зрение, конъюнктивит, сухость глаз, заболевания органа слуха, глазная боль, средний отит, паросмия, фотофобия, дегенерация сетчатки, искажение или потеря вкусовых ощущений, отсутствие вкусового восприятия, звон в ушах.

Со стороны кожи: угревая сыпь, алопеция, контактный дерматит, сухость кожи, заболевания волос, заболевания ногтей, зуд, рак кожи, заболевания кожи, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (сывороточная болезнь и сходные реакции, макулопапулезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, васкулит, гиперчувствительность и крапивница, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях со смертельным исходом), анафилактические реакции.

Общие: астения, кандидоз, боль в спине, боль в груди (неуточненная), озноб, отеки, лихорадка, гриппоподобный синдром, неприятный запах изо рта, инфекция (неуточненная), недомогание, боль в области шеи, ригидность шейных мышц, боль (неуточненная), боль в области таза.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности ACT и АЛТ, увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации глобулинов, анемия (в т.ч. апластическая, гемолитическая), гемолиз, лимфаденопатия, тромбоцитопения, увеличение содержания креатинина в крови, гипогликемия (при одновременном приеме гипогликемических препаратов), агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, увеличение активности ГГТП, увеличение/снижение/нарушение соотношения лейкоцитов, изменение соотношения альбумины/глобулины, изменение содержания эритроцитов, гипербилирубинемия, эозинофилия, гиперлипидемия, увеличение/снижение уровня электролитов, увеличение/снижение концентрации холестерина, увеличение содержания глюкокортикоидов, увеличение активности ЛДГ, увеличение/снижение/наличие аномальных тромбоцитов, увеличение концентрации гастрина. Также сообщалось о случаях нарушений состава мочи в виде альбуминурии, глюкозурии и гематурии.

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Противоязвенное комбинированное средство, оказывающее бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

Лансопразол

Специфический ингибитор протонной помпы Н⁺-К⁺-АТФазы; метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют Н⁺-К⁺-АТФазу. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции хлористоводородной кислоты дозозависимы: рН начинает расти через 2-3 ч после приема 30 мг; торможение продукции хлористоводородной кислоты при дозе 30 мг составляет 80-97%. Не влияет на моторику ЖКТ. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приема. После прекращения приема кислотность в течение 39 ч остается ниже 50% базального значения, "рикошетного" увеличения секреции не отмечается. Секреторная активность восстанавливается через 3-4 дня после окончания приема препарата. У больных с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно. Повышает концентрацию пепсиногена в сыворотке крови и угнетает выработку пепсина. Угнетение секреции сопровождается увеличением числа нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Эффективен при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентной к блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов. Обеспечивает быстрое заживление язвенных дефектов в двенадцатиперстной кишке (85% дуоденальных язв заживают через 4 недели лечения при приеме в дозе 30 мг/сут).

Амоксициллин

Антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов. Ингибирует транспептидазу бактерий, участвующую в синтезе клеточной стенки бактерий; нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста; вызывает лизис бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. и аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. Микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу, резистентны к действию амоксициллина.

Кларитромицин

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин высокоэффективен in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина.

В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, однако Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные микроорганизмы, невосприимчивы к действию кларитромицина. Кларитромицин обладает антибактериальным действием в отношении Helicobacter pylori; действие усиливается при нейтральном и кислотном значениях рН.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению".

Аэробные грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila).

Другие микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae).

Микобактерии (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).

Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 из них были выделены резистентные штаммы Helicobacter pylori, у 2 - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы (Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы С, F, G, Streptococcus spp. группы viridans, Listeria monocytogenes); аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae); анаэробные грамположительные микроорганизмы (Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes); анаэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bacteroides melaninogenicus); спирохеты (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum); кампилобактерии (Campylobacter jejuni); микобактерии (Mycobacterium leprae).

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14(R)-гидрокси-кларитромицин (14-ОН-кларитромицин), который по отношению к Нaemophillus influenzae вдвое более активен, чем исходное соединение. Исходное соединение (кларитромицин) и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Нaemophillus influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерии.

Всасывание и распределение

Абсорбция - высокая, распределение - относительно равномерное. Не проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы составляет около 75%.

После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия.

Выведение

T_1/2 - 20- 48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выводится с желчью - 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой - 5-12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.

Лансопразол

Всасывание лансопразола начинается только после поступления гранул в двенадцатиперстную кишку. Характерно быстрое всасывание, среднее значение C_max лансопразола в плазме отмечалось приблизительно через 1.7 ч. C_max и AUC лансопразола были приблизительно пропорциональны при однократном пероральном приеме препарата в дозах от 15 до 60 мг. Для лансопразола кумуляция не характерна; многократный прием не влияет на его фармакокинетику. Абсолютная биодоступность лансопразола составляет 80%. При приеме препарата через 30 мин после еды отмечалось снижение C_max и AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Прием перед едой не оказывал значимого влияния на фармакокинетику.

97% лансопразола связывается с белками плазмы. Связывание лансопразола с белками плазмы отмечалось при концентрациях от 0.05 до 5.0 мкг/мл.

Для лансопразола характерен выраженный метаболизм в печени. В количествах выше порога определения в плазме были идентифицированы 2 его метаболита: гидроксилированные сульфинил- и сульфонпроизводные лансопразола. Антисекреторная активность данных метаболитов была очень низкой или отсутствовала. Предполагается трансформация лансопразола в две активные, не представленные в системном кровотоке формы, ингибирующие Н⁺-К⁺-АТФазу и секрецию ионов Н⁺ в париетальных клетках.

У здоровых испытуемых среднее значение T_1/2 составило 1.5 (±1.0) ч. T_1/2 лансопразола не влияет на продолжительность его действия на секрецию соляной кислоты в желудке. Таким образом, T_1/2 лансопразола из плазмы составляет менее 2 ч, в то время как продолжительность действия на желудочную секрецию превышает 24 ч. Лансопразол выводится преимущественно кишечником.

Амоксициллин

Сохраняет стабильность в присутствии соляной кислоты желудочного сока, кроме того его можно принимать независимо от приема пищи. При пероральном приеме отмечается быстрое всасывание амоксициллина. При пероральном приеме капсул, содержащих 500 мг амоксициллина, C_max амоксициллина в плазме составляет от 5.5 до 7.5 мкг/мл через 1-2 ч после приема.

Амоксициллин связывается с белками плазмы крови на 20%. Для амоксициллина характерно быстрое поступление в большинство биологических жидкостей и тканей за исключением головного мозга и цереброспинальной жидкости (кроме случаев менингита). Т_1/2 амоксициллина составляет 61.3 мин. Приблизительно 60% амоксициллина при пероральном приеме выводится почками в течение 6-8 ч. Большая часть амоксициллина выводится почками в неизмененном виде; при сопутствующем приеме пробенецида возможно замедление экскреции амоксициллина.

Кларитромицин

Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Прием пищи непосредственно перед приемом кларитромицина увеличивает биодоступность кларитромицина на 25%. В целом, это увеличение незначительно и имеет небольшое клиническое значение при правильном приеме рекомендованной дозы. Таким образом, кларитромицин можно принимать с пищей или без нее.

Исследования in vitro показали, что в среднем около 70% кларитромицина связывается с белками сыворотки крови человека при его концентрациях 0.45-4.5 мкг/мл. При увеличении концентрации до 45.0 мкг/мл связывание кларитромицина снижалось до 41%, что может свидетельствовать о насыщении центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях кларитромицина, значительно превышающих терапевтические.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут C_ss^max кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались после приема 5-ой дозы и составляли в среднем 2.7-2.9 мкг/мл и 0.88-0.83 мкг/мл соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2% от значения в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше содержания в сыворотке крови.

Кларитромицин метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP3A.

При равновесном состоянии концентрация 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме высоких доз.

T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составляли соответственно 4.5-4.8 ч и 6.9-8.7 ч.

Почками выводится около 37.9 % после приема 250 мг и 46% после приема 1200 мг кларитромицина, через кишечник - около 40.2% и 29.1% соответственно.

Применение в I триместре беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными лекарственными средствами.

Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком. В период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Лечение Синдроксоцином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

• для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии Синдроксоцином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.
• Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии Доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м²; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². Затем риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/м². Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5Фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно строгим. Вызванная Доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
• В процессе лечения Синдроксоцином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
• При появлении первых признаков экстравазации Синдроксоцина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
• По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.
• При применении вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.
• Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.
• Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
• Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
• При работе с Синдроксоцином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным: раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

В ходе лечения следует учитывать возможность возникновения грибковой или бактериальной суперинфекции.

При применении лекарственного средства пациентам следует сообщить о необходимости проведения полного курса антибиотикотерапии, несмотря на частые улучшения в начале антибиотикотерапии. Пропуск приема или незавершенность полного курса могут уменьшить эффективность лечения и увеличить вероятность возникновения штаммов, резистентных к данной комбинации и другим антибактериальным препаратам.

Можно ожидать, что, как и при приеме других пенициллинов, большинство нежелательных явлений будет представлено явлениями гиперчувствительности. Наиболее часто данные явления отмечаются у пациентов с ранее регистрированной гиперчувствительностью к пенициллинам, а также у пациентов с аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой, сенной лихорадкой или крапивницей в анамнезе.

Контроль реакций гиперчувствительности может быть достигнут путем приема антигистаминных препаратов и при необходимости системных глюкокортикоидов. При возникновении данных реакций требуется отмена амоксициллина, за исключением случаев, когда, по мнению врача, состояние пациента является жизнеугрожающим и эффективной является только терапия амоксициллином.

Есть сообщения о тяжелых и смертельных (редко) случаях реакций гиперчувствительности (анафилаксии) у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда, несмотря на то, что анафилактические реакции чаще возникают при парентеральном введении, они были зарегистрированы у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда перорально.

Данные реакции чаще отмечаются у пациентов с гиперчувствительностью к препаратам группы пенициллина в анамнезе и/или у пациентов с поливалентной аллергией.

Имеются сообщения о развитии тяжело протекающих реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших цефалоспорины с гиперчувствительностью к пенициллинам в анамнезе. До начала терапии следует провести тщательный опрос о предшествующих реакциях гиперчувствительности, вызванных приемом пенициллинов, цефалоспоринов, а также воздействием других аллергенов. При возникновении аллергической реакции следует прекратить прием лекарственного средства и приступить к соответствующей терапии.

При развитии тяжелых анафилактических реакций, требующих экстренного лечения с применением эпинефрина, кислорода, в/в введения глюкокортикоидов, при наличии показаний следует провести восстановление проходимости дыхательных путей, в т.ч. с проведением интубации.

Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином и другими препаратами группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Длительный прием кларитромицина, как и других антибиотиков, может спровоцировать колонизацию с увеличением числа невосприимчивых бактерий и грибков. При появлении вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Одним из симптомов псевдомембранозного колита является диарея, вызванная Clostridium difficile. Поэтому при появлении диареи после применения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как лекарственное средство может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Синдроксоцин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.

При одновременном применении Синдроксоцина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

На фоне Синдроксоцина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Стрептозоцин увеличивает Т_1/2 доксорубицина.

Синдроксоцин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.

Фармацевтическое взаимодействие

Синдроксоцин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу Синдроксоцина. Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, 5-фторурацилом и другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Лансопразол

Лансопразол способствует длительному подавлению желудочной секреции соляной кислоты. Прием лансопразола способствовал значительному снижению системных концентраций ингибитора протеазы ВИЧ атазанавира, для всасывания которого необходимо наличие соляной кислоты желудочного сока. Лансопразол способствовал уменьшению выраженности терапевтического эффекта атазанавира и резистентности ВИЧ. Таким образом, лансопразол и другие ингибиторы протонной помпы не следует применять совместно с атазанавиром. Теоретически возможно влияние лансопразола на абсорбцию других препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока (например, кетоконазол, эфиры ампициллина, соли железа, дигоксин).

В исследовании однократный или многократный прием лансопразола в дозе 60 мг не влиял на фармакокинетику энантиомеров варфарина и протромбиновое время у здоровых испытуемых. Однако имеются сообщения об увеличении MHO и протромбинового времени у пациентов, одновременно получавших ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол) и варфарин. Увеличение MHO и протромбинового времени повышает риск развития кровотечений и даже наступления смерти. Пациентам, совместно получающим ингибитор протонной помпы и варфарин, может потребоваться мониторирование MHO и протромбинового времени.

Амоксициллин

Пробенецид снижает почечную клубочковую секрецию амоксициллина. Совместный прием амоксициллина и пробенецида может способствовать увеличению концентрации и продолжительности нахождения амоксициллина в плазме крови.

Хлорамфеникол, макролиды, сульфаниламиды и тетрациклины могут оказывать влияние на бактерицидное действие пенициллинов. Лекарственное взаимодействие между указанными препаратами было продемонстрировано in vitro; однако его клиническая значимость точно не установлена.

Кларитромицин

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.

Цизаприд и пимозид

При совместном применении возможно увеличение концентрации цизаприда, увеличение интервала QT, появление аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Терфенадин и астемизол

При совместном применении возможно увеличение концентрации терфенадина/астемизола в крови, увеличение интервала QT, возникновение аритмий, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Эрготамин/дигидроэрготамин

При совместном применении возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамина: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, и таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме, и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем увеличивать концентрацию 14-гидроксикларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привел к увеличению C_ss^min и AUC кларитромицина на 33% и 18%, соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону, снижение дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50% (не более 1 таб. кларитромицина 500 мг/сут). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если субстрат изофермента CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином, а совместный прием некоторых препаратов противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточной концентрации препаратов первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A. Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Как и другие макролиды, кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатин и симвастатин). Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших эти препараты совместно.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и Т_1/2 увеличились на 30%, 89%, и 34%, соответственно). Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином. При приеме только 500 мг кларитромицина каждые 8 ч среднее значение C_ss^max составляло примерно 3.8 мг/мл, а среднее значение C_ss^min - примерно 1.8 мг/мл, среднее значение AUC_0-8 для кларитромицина составляло 22.9 мг/мл. Время наступления C_max и T_1/2 составляли 2.1 и 5.3 ч, соответственно, при приеме 500 мг кларитромицина 3 раза/сут. При приеме кларитромицина вместе с омепразолом значения C_max, C_min и AUC_0-8 для кларитромицина увеличились на 10%, 27% и 15%, соответственно, по сравнению с значениями, полученными при приеме кларитромицина вместе с плацебо.

В равновесном состоянии концентрации кларитромицина на слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема препарата были примерно в 25 раз выше при приеме кларитромицина и омепразола по сравнению с приемом только кларитромицина. Через 6 ч после приема препарата среднее значение концентрации кларитромицина в тканях желудка было в 2 раза выше при приеме кларитромицина с омепразолом по сравнению с приемом кларитромицина вместе с плацебо.

Непрямые антикоагулянты

Возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов. Если пациенты одновременно получают кларитромицин и непрямые антикоагулянты, следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно следует рассмотреть возможность уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Возможно повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако у части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низкой активностью изофермента CYP2D6 может потребоваться сокращение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раз после в/в введения мидазолама и в 7 раз - после перорального приема.

Необходимо избегать совместного приема пероральной формы мидазолама и кларитромицина. Если при в/в введении мидазолама одновременно назначен кларитромицин, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, ответственного за выведение препарата, Р-гликопротеина (Р-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент CYP3A и P-gp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина, ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению эффекта колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях передозировки колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, особенно у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению концентрации дигоксина в сыворотке у пациентов, к развитию клинических симптомов передозировки дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный пероральный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать путем подбора доз кларитромицина и зидовудина. Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированых детей, получающих кларитромицин в виде суспензии совместно с зидовудином.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременный прием кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к увеличению AUC атазанавира на 28%, двухкратному увеличению AUC кларитромицина, уменьшению AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина у больных с нормальной почечной функцией не требуется уменьшения дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Кларитромицин может увеличить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) может вызвать увеличение AUC и равновесной C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме кларитромицина в отдельности. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при изолированном применении саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Верапамил

При совместном приеме с кларитромицином возможны артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ, острая кардиотоксичность.

Лечение: антидот к доксорубицину неизвестен, проводится симптоматическая терапия.