Синефистил и Спирива

Для приема внутрь: крапивница, сенная лихорадка, вазомоторный ринит, пищевая и лекарственная аллергия, ангионевротический отек; как вспомогательное средство при лечении анафилактических реакций и сывороточной болезни; зуд при укусах насекомых, экземе, дерматозах аллергического и неаллергического генеза, при кори, краснухе, ветряной оспе. Профилактическая гипосенсибилизирующая терапия у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Для наружного применения: зудящие поражения кожи при дерматозах, крапивнице, укусах насекомых, а также при легких ожогах.

• в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Внутрь. Для взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная суточная доза составляет 3-6 мг, разделенная на 3 приема. Детям в возрасте от 1 месяца до 12 лет назначают в суточной дозе из расчета 0,1 мг/кг массы тела. Суточную дозу необходимо разделить на 3 приема.

Наружно. Наносят на пораженный участок кожи 2-4 раза/сут.

В случаях выраженного зуда или распространенных поражений кожи рекомендуется одновременное использование пероральных форм.

Назначают по 1 капс./сут в одно и то же время в виде ингаляций с помощью ингалятора HandiHaler .

Препарат не следует глотать. Спириву не следует применять чаще чем 1 раз/сут. Капсулы Спиривы должны применяться только с ингалятором HandiHaler .

Пациентам пожилого возраста следует принимать препарат в рекомендуемых дозах.

При нарушениях функции почек пациенты могут применять препарат Спирива в рекомендуемых дозах. Однако необходимо тщательное наблюдение за пациентами с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающими препарат Спирива (как и в случае с другими препаратами, экскретирующимися в основном почками).

Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат в рекомендуемых дозах.

Способ применения ингалятора HandiHaler

Ингалятор HandiHaler разработан специально для применения Спиривы и не предназначен для приема других препаратов. Пациент может использовать свой HandiHaler в течение одного года.

Ингалятор включает: пылезащитный колпачок, мундштук, основание, прокалывающую кнопку, центральную камеру.

Использование ингалятора HandiHaler :

1. Открыть пылезащитный колпачок, нажав на прокалывающую кнопку полностью и затем отпустив.
2. Полностью открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх; затем открыть мундштук, подняв его вверх.
3. Непосредственно перед использованием достать капсулу Спиривы из блистера и положить ее в центральную камеру (не имеет значения, какой стороной капсула помещается в камеру).
4. Плотно закрыть мундштук до момента щелчка, пылезащитный колпачок оставить открытым.
5. Держа HandiHaler мундштуком вверх, нажать прокалывающую кнопку один раз до конца и затем отпустить; таким образом, образуется отверстие, через которое препарат высвобождается из капсулы во время вдоха.
6. Полностью выдохнуть; никогда не выдыхать в мундштук.
7. Взять HandiHaler в рот и плотно сжать губы вокруг мундштука; держа голову прямо, следует вдыхать медленно и глубоко, но в то же время с достаточной силой, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы; делать вдох до полного заполнения легких; затем задержать дыхание как можно дольше и вынуть HandiHaler изо рта; продолжать дышать спокойно; повторить процедуры 6 и 7 для полного опустошения капсулы.
8. Далее следует снова открыть мундштук, достать и выбросить использованную капсулу. Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок.

Чистка ингалятора HandiHaler

Чистку HandiHaler следует проводить 1 раз в месяц. Для этого необходимо открыть мундштук и пылезащитный колпачок, затем открыть основание прибора, подняв прокалывающую кнопку. Тщательно промыть ингалятор в теплой воде до полного удаления порошка. HandiHaler следует протереть бумажным полотенцем и с открытым мундштуком, основанием и пылезащитным колпачком оставить сохнуть на воздухе в течение 24 ч. После чистки указанным образом прибор готов к последующему использованию. В случае необходимости наружная поверхность мундштука может быть очищена с помощью влажной, но не мокрой ткани.

Вскрытие блистера

Отделить полоску блистера вдоль перфорированной линии. Вскрыть полоску блистера непосредственно перед использованием так, чтобы одна капсула была полностью видна. В капсуле содержится небольшое количество порошка, поэтому она заполнена не полностью.

В случае, если капсула случайно была вскрыта и подверглась воздействию воздуха, использовать ее не следует. Ни в приборе, ни в блистере капсулы не должны подвергаться воздействию высоких температур, воздействию солнечных лучей.

Повышенная чувствительность к диметиндену; закрытоугольная глаукома, нарушения мочеиспускания (в т.ч. при гипертрофии предстательной железы), детский возраст до 1 месяца (особенно в случае преждевременного рождения).

Для приема внутрь: бронхиальная астма; I триместр беременности; период грудного вскармливания.

• I триместр беременности;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Со стороны иммунной системы: при приеме внутрь очень редко - анафилактоидные реакции, включающие отек лица, отек глотки, сыпь, мышечные спазмы и одышку.

Со стороны нервной системы: при приеме внутрь - утомляемость, сонливость (особенно в начале лечения), нервозность, состояние возбуждения, мышечный спазм; редко - головная боль, головокружение, беспокойство.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме внутрь возможны тошнота, сухость во рту или в глотке.

Прочие: при приеме внутрь - отеки; редко - кожная сыпь; в единичных случаях - нарушения со стороны дыхательной системы.

При наружном применении: редко - сухость и ощущение жжения в месте нанесения, кожные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: дегидратация*.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1% и <10%) – сухость во рту обычно легкой степени выраженности; нечасто (≥0.1% и <1%) – стоматиты, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс; редко (≥0.01% и <0.1%) – кандидоз ротоглотки, гингивит, глоссит; кишечная непроходимость, включая паралитический илеус, дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - дисфония, кашель, фарингиты; редко (≥0.01% и <0.1%) – пародоксальный бронхоспазм, ларингиты, синуситы, носовое кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - мерцательная аритмия; редко (≥0.01% и <0.1%) – тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), дизурия; редко (≥0.01% и <0.1%) - инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции: нечасто (≥0.1% и <1%) - сыпь; редко (≥0.01% и <0.1%) - крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа, ангионевротический отек*.

Со стороны кожных покровов: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи*.

Со стороны костно-мышечной системы: отечность суставов*.

Со стороны нервной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - головокружение; редко - (≥0.01% и <0.1%) - бессонница.

Со стороны органа зрения: нечасто (≥0.1% и <1%) - нечеткое зрение; редко - (≥0.01% и <0.1%) - повышение внутриглазного давления, глаукома.

* в объединенной базе клинических исследований данные побочные реакции не были выявлены; отмечены лишь единичные сообщения о данных побочных реакциях при широком применении препарата, однако связь с м-холиноблокирующим действием препарата Спирива не доказана; частоту этих редких явлений трудно оценить.

Блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, производное алкиламина. Оказывает противоаллергическое, противозудное и незначительное антихолинергическое действие. Обладает также выраженным местноанестезирующим эффектом. Вызывает слабо выраженный седативный эффект центрального генеза.

Блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М₁ до М₅. В результате ингибирования М₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с М₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с М₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы Спирива на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Спирива значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. Бронходилатирующий эффект Спиривы, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.

Спирива значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было доказано, что Спирива значительно улучшала переносимость физической нагрузки по сравнению с плацебо.

Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Спирива существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Также было показано, что Спирива приводит к стойкому улучшению ОФВ₁ после применения в течение 4 лет без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ₁.

Во время лечения наблюдается снижение риска смерти на 16%.

По сравнению с приемом сальметерола, применение препарата Спирива увеличивает время до первого обострения (187 дней против 145), со снижением риска развития обострений на 17% (отношение рисков 0.83; 95% доверительный интервал [ДИ], от 0.77 до 0.90; Р<0.001). Также прием препарата Спирива увеличивает время наступления первого тяжелого (требующего госпитализации) обострения (отношение рисков 0.72; 95% ДИ от 0.61 до 0.85; Р<0.001) снижает ежегодное число средних или тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0.64 против 0.72; отношение рисков 0.89; 95% ДИ от 0.83 до 0.96; Р=0.002), снижает ежегодное число тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0.09 против 0.13; отношение рисков 0.73; 95% ДИ от 0.66 до 0.82; Р<0.001).

Быстро и достаточно полно всасывается при приеме внутрь. Биодоступность около 70%. Связывание с белками плазмы - 90%. Хорошо проникает в ткани, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и метоксилирования. Выводится с желчью и мочой (90% - в виде метаболита и 10% - в неизмененном виде).

При наружном применении диметинден быстро проникает в кожу; системная биодоступность составляет 10%.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

Всасывание

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5-7 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг.

В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 12.9 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. В равновесном состоянии C_min тиотропия в плазме крови составляет 1.71 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем,что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменной субстанции.

Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь-N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

При исследованиях показано, что препарат (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450, путем окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов CYP2D6 и CYP3А4 (хинидина, кетоконазола и гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и CYP3А4 включаются в метаболизм препарата.

Выведение

T_1/2 тиотропия после ингаляции варьирует от 27 до 45 ч. Общий клиренс при в/в введении молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропий после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). После ингаляции сухого порошка в равновесном состоянии почечная экскреция составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть, выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата однократно в сутки пациентами с ХОБЛ, фармакокинетическое равновесие достигается на 7 день, при этом в дальнейшем кумуляции не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ младше 65 лет, до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Эти изменения не приводили к соответствующему увеличению значений AUC_0-6 или C_max.

У пациентов с ХОБЛ и легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия 1 раз/сут в равновесном состоянии приводило к повышению значения AUC_0-6 на 1.8-30%. Значение C_max сохранялось таким же, как у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и средними или тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводило к двукратному увеличению концентрации препарата в плазме (значение AUC_{0-4 ч} увеличивалось на 82% а значение C_max увеличивалось на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. препарат в основном выводится с мочой и образование фармакологически активных метаболитов не связано с участием ферментов.

Прием внутрь. Диметинден противопоказан к применению для приема внутрь в I триместре беременности. Применение во II-III триместрах беременности возможно под наблюдением врача, только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Наружное применение. Применение в I триместре беременности возможно только после консультации с врачом. Во II и III триместрах беременности, а также в период грудного вскармливания не следует применять на обширных участках кожи, особенно при наличии явлений воспаления или кровоточивости. Кормящим матерям не следует наносить средство на соски молочных желез.

Данные об использовании тиотропия при беременности у человека ограничены. В исследованиях на животных не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.

В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от применения препарата Спирива во время беременности.

Клинических данных о применении тиотропия у женщин, кормящих грудью, не имеется. В доклинических исследованиях были получены данные что, небольшое количество тиотропия экскретируется в грудное молоко.

Спирива не должна применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск для плода или ребенка.

Прием внутрь. Противопоказан к применению у детей в возрасте до 1 месяца (особенно в случае преждевременного рождения). У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года следует применять средство только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, при этом не следует допускать превышения рекомендуемых доз.

Наружное применение. У детей от 1 месяца до 2 лет применяют диметинден только после консультации с врачом.
У младенцев и детей младшего возраста не следует применять средство на обширных участках кожи (особенно при мокнутии и воспалении).

Разрешено применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах.

Прием внутрь. У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года следует применять средство только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, при этом не следует допускать превышения рекомендуемых доз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Наружное применение. У детей от 1 месяца до 2 лет применяют диметинден только после консультации с врачом.
У младенцев и детей младшего возраста не следует применять средство на обширных участках кожи (особенно при мокнутии и воспалении). При выраженном зуде или при поражении обширных участков кожи диметинден можно применять только после консультации с врачом. При наружном применении диметиндена на обширных участках кожи следует избегать инсоляции.
Неэффективен при зуде, связанном с холестазом.

Препарат Спирива не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции порошка Спиривы возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции Спиривы (как и других ингаляционных препаратов) может вызвать бронхоспазм.

Пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤50 мл/мин) при назначении Спиривы следует тщательно наблюдать.

Пациентов следует ознакомить с правилами использования ингалятора. Не следует допускать попадания порошка в глаза. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу. Применение только препаратов, вызывающих миоз, не является эффективным способом лечения в данном случае.

В одной капсуле содержится 5.5 мг лактозы моногидрата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

При одновременном применении со средствами, оказывающими угнетающее влияние на миокард, возможно усиление действия последних.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами или антихолинергическими средствами увеличивается риск повышения внутриглазного давления.

Ингибиторы МАО могут вызывать усиление антихолинергического и седативного действия диметиндена.

При одновременном применении диметинден усиливает действие анксиолитиков, снотворных средств.

При одновременном употреблении этанола наблюдается замедление скорости реакций.

Возможно назначение препарата Спирива в комбинации с другими препаратами, обычно применяющимися для лечения ХОБЛ: симпатомиметиками, производными метилксантина, пероральными и ингаляционными ГКС. Совместное применение с длительнодействующими бета₂-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия.

Ограниченная информация о совместном применении с антихолинергическими препаратами получена из двух клинических исследований: разовое назначение 1 дозы ипратропия бромида на фоне постоянного приема препарата Спирива у пациентов с ХОБЛ (64 человека) и у здоровых добровольцев (20 человек) не приводила к уменьшению побочных реакций, изменению жизненных параметров и ЭКГ. Однако постоянное сочетанное применение антихолинергических препаратов и препарата Спирива не изучалось и, следовательно, не рекомендуется.

Симптомы: при применении высоких доз возможны проявления антихолинергического действия - сухость во рту, нарушения аккомодации, увеличение ЧСС.

После ингаляции однократной дозы до 282 мкг у здоровых добровольцев не выявлено системных антихолинергических эффектов. После повторного приема однократной суточной дозы 141 мкг у здоровых добровольцев наблюдались билатеральный конъюнктивит в сочетании с сухостью во рту, которые исчезали при продолжении лечения. При исследовании, в котором изучались эффекты тиотропия при многократном применении у пациентов с ХОБЛ, получавших максимально 36 мкг препарата более 4 недель, сухость во рту была единственным побочным эффектом.

Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой биодоступностью препарата.