Синорезид и Тризенокс

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показано проведение комбинированной терапии).

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут.

При эссенциальной гипертензии рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз/сут; при необходимости дозу можно увеличить до 2 таб. 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек и КК от 30 до 80 мл/мин препарат можно применять только после титрования дозы отдельных компонентов препарата. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

У пациентов, получавших предшествующую терапию диуретиками (сопровождавшуюся потерей жидкости и электролитов), после приема начальной дозы Синорезида возможно возникновение симптоматической артериальной гипотензии, поэтому рекомендуют прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала применения Синорезида.

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

• анурия;
• тяжелая степень почечной недостаточности (при КК < 30 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ в анамнезе);
• проведение гемодиализа с использованием мембран с высокой проницаемостью;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• порфирия;
• прекома;
• печеночная кома;
• тяжелые формы сахарного диабета;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату, другим ингибиторам АПФ и производным сульфаниламидов.

С осторожностью назначают препарат при аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, пациентам после трансплантации почек, при почечной недостаточности с КК > 30 мл/мин, при первичном гиперальдостеронизме, при артериальной гипотензии, гипоплазии костного мозга, гипонатриемии (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пациентам с заболеваниями соединительной ткани (СКВ, склеродермия), больным сахарным диабетом, при подагре, гиперурикемии, гиперкалиемии, ИБС, цереброваскулярной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности, печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, головная боль; иногда - лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: иногда - сухой кашель, диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия, повышение уровня мочевины и креатинина.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Со стороны обмена веществ: иногда - гиперкалиемия или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, снижение толерантности к глюкозе.

Дерматологические реакции: иногда - крапивница, потливость, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: иногда - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожная сыпь, зуд, лихорадка, васкулит, положительные результаты при определении антинуклеарных антител, повышение СОЭ, эозинофилия.

Прочие: иногда - артралгия/артрит, миалгия, нарушение развития почек плода, обострение подагры, снижение потенции.

У большинства пациентов побочные явления были слабовыраженными и транзиторными. Самыми частыми были головокружение, головная боль.

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает антигипертензивным и диуретическим действием

Лизиноприл - ингибитор АПФ. Нарушает превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, который повышает тонус периферических сосудов, а также способствует секреции альдостерона надпочечниками. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландина. Снижает ОПСС, АД. Уменьшает преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия - через 1 ч после приема, максимальный эффект - через 6-7 ч, длительность - 24 ч. При артериальной гипертензии терапевтический эффект отмечается в первые дни после начала лечения, но стабилизация АД наступает через 1-2 мес.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным действием; гипотензивный эффект развивается за счет расширения артериол. Практически не влияет на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч после приема, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

При одновременном применении лизиноприл и гидрохлоротиазид оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При применении Синорезида выраженное снижение АД чаще всего возникает при уменьшении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. Симптоматическая гипотензия возможна также при назначении препарата пациентам с хронической сердечной недостаточностью и одновременной почечной недостаточностью или без нее (чаще у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, при применении диуретиков в высоких дозах, при гипонатриемии или нарушении функции почек). При назначении препарата этой категории пациентов требуется строгий врачебный контроль. Подобных правил надо придерживаться и при назначении пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При хронической сердечной недостаточности выраженное снижение АД после начала приема ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. На фоне применения препарата отмечены случаи острой почечной недостаточности.

На фоне применения ингибиторов АПФ у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения приема (чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью).

На фоне применения ингибиторов АПФ (включая лизиноприл) редко (в любой период терапии) отмечался ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. При этом лизиноприл следует немедленно отменить и контролировать состояние пациента (до полной регрессии симптомов). При развитии отека только на лице и губах состояние пациента нормализуется чаще всего без лечения (возможно назначение антигистаминных препаратов).

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть летальным. При распространении отека на язык, надгортанник или гортань возможно развитие обструкции дыхательных путей, поэтому следует немедленно начать соответствующую терапию (п/к вводят 0.3-0.5 мл раствора адреналина /эпинефрина/ 1:1000) и/или следует принять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых есть ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, повышен риск возникновения ангионевротического отека во время терапии ингибитором АПФ.

При применении ингибиторов АПФ у пациентов отмечается сухой, длительный кашель, который исчезает после отмены препарата, что следует учитывать при дифференциальном диагнозе.

При применении ингибиторов АПФ анафилактические реакции отмечались у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью. При необходимости применения гемодиализа на фоне приема Синорезида следует рассмотреть возможность применения другого типа мембран для диализа или замены ангипертензивного препарата.

При применении антигипертензивных препаратов у пациентов, которым необходимо проведение обширного хирургического вмешательства или общей анестезии, следует учитывать, что лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II. Это может привести к выраженному снижению АД, которое можно устранить увеличением ОЦК. Следует предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ перед проведением хирургического вмешательства (включая стоматологическое).

На фоне применения препарата в некоторых случаях возможно развитие гиперкалиемии, что более вероятно у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, на фоне приема препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (в т.ч. находящихся на малосолевой или бессолевой диете или получавших диуретики в высоких дозах), следует компенсировать нарушения водно-электролитного баланса.

Применение тиазидных диуретиков может нарушать толерантность к глюкозе, поэтому необходимо учитывать возможность коррекции гипогликемической терапии.

Перед проведением лабораторных исследований функции паращитовидных желез следует отменить тиазидные диуретики, т.к. они могут снижать выделение кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию, а выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза.

На фоне применения Синорезида не рекомендуется употреблять алкоголь из-за возможного усиления гипотензивного эффекта.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Контроль лабораторных показателей

В период применения Синорезида необходим регулярный контроль содержания калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно возникновение головокружения, особенно в начале терапии.

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

При одновременном применении Синорезида с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у больных с нарушенной функцией почек).

При одновременном применении Синорезида с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом возможно усиление гипотензивного действия.

При одновременном применении Синорезида с НПВС (в т. ч. с индометацином), с эстрогенами - снижение антигипертензивного действия лизиноприла.

При одновременном применении Синорезида с препаратами лития возможно замедление выведения лития из организма (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

При одновременном применении Синорезида с антацидами и колестирамином снижение абсорбции активных веществ из ЖКТ.

При одновременном применении Синорезид усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов и пероральных контрацептивов, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств; усиливает действие (в т.ч. побочное) сердечных гликозидов и периферических миорелаксантов.

При одновременном применении Синорезид уменьшает выведение хинидина.

При одновременном применении Синорезида с пероральными контрацептивами снижает действие последних.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. При артериальной гипотензии следует вводить изотонический раствор. Необходим контроль уровня мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза.