Сиофор и Тризенокс

• сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.

Возможно применение в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами и инсулином.

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Принимают внутрь во время или после еды. Доза и режим приема препарата, а также продолжительность лечения устанавливаются лечащим врачом в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Взрослые

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг 1-2 раза/сут или 850 мг 1 раз/сут. Через 10-15 дней после начала приема препарата возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови до средней суточной дозы: 3-4 таб. препарата Сиофор 500, 2-3 таб. препарата Сиофор 850 или 2 таб. препарата Сиофор 1000. Постепенное увеличение дозы уменьшает количество нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная доза составляет 3000 мг/сут в 3 приема.

При переводе пациента на лечение препаратом с терапии другим противодиабетическим лекарственным препаратом следует прекратить прием последнего и начать принимать препарат Сиофор в указанных выше дозах.

Комбинированное применение с инсулином

Препарат Сиофор и инсулин можно комбинировать для улучшения гликемического контроля. Стандартная начальная доза составляет 500 мг 1-2 раза/сут или 850 мг 1 раз/сут, с постепенным повышением дозы с интервалом приблизительно в одну неделю до средней суточной дозы 3-4 таб. препарата Сиофор 500, 2 таб. препарата Сиофор 1000 или 2-3 таб. препарата Сиофор 850; дозу инсулина определяют на основании концентрации глюкозы в крови.

Максимальная доза составляет 3000 мг/сут в 3 приема.

Вследствие возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата подбирают с учетом концентрации креатинина в плазме крови. Необходима регулярная оценка функционального состояния почек.

Дети в возрасте от 10 до 18 лет

Монотерапия и комбинированное применение с инсулином

Стандартная начальная доза составляет 500 мг 1 раз/сут или 850 мг 1 раз/сут. Через 10-15 дней после начала приема препарата возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Постепенное увеличение дозы уменьшает количество нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная доза для детей составляет 2000 мг/сут в 2-3 приема.

Дозу инсулина определяют на основании уровня глюкозы в крови.

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома;
• почечная недостаточность или нарушение почечной функции (КК <60 мл/мин);
• острые состояния, способные оказать негативное влияние на функцию почек (например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание);
• внутрисосудистое введение йодсодержащего контрастного вещества;
• острые или хронические заболевания, способные вызвать тканевую гипоксию (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• детский возраст до 10 лет.
• повышенная чувствительность к метформину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у детей в возрасте от 10 до 12 лет; у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Возможные побочные эффекты при применении препарата приведены в зависимости от частоты возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, "металлический" привкус во рту, отсутствие аппетита, диарея, боли в животе. Эти нежелательные явления часто возникают в начале терапии и в большинстве случаев проходят самопроизвольно. Для предотвращения появления симптомов дозу препарата рекомендуется распределять на 2-3 приема во время или после еды. Постепенное увеличение дозы уменьшает вероятность появление нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Аллергические реакции: очень редко - кожные реакции (например, гиперемия, зуд, крапивница).

Со стороны обмена веществ: очень редко: - лактоацидоз (требует прекращения лечения). При длительном применении наблюдается уменьшение всасывания витамина В₁₂ и снижение его концентрации в плазме крови. Это следует учитывать при наличии у пациента мегалобластной анемии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отдельные сообщения - обратимые нарушения функции печени, выражающиеся в повышении активности печеночных трансаминаз, или гепатит, проходящие после прекращения приема метформина.

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Гипогликемический препарат из группы бигуанидов. Обеспечивает снижение как базальной, так и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии. Действие метформина, вероятно, основывается на следующих механизмах:

• снижение выработки глюкозы в печени из-за угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности мышц к инсулину и, следовательно, улучшение поглощения глюкозы на периферии и ее утилизации;
• угнетение всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин посредством своего действия на гликогенсинтетазу стимулирует внутриклеточный синтез гликогена. Повышает транспортную емкость всех известных до настоящего времени мембранных транспортных протеинов глюкозы.

Независимо от влияния на уровень глюкозы в крови, оказывает благоприятное действие на липидный обмен, приводит к снижению общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

После приема внутрь C_max в плазме крови достигается примерно через 2.5 ч и при максимальной дозировке не превышает 4 мкг/мл. При приеме пищи всасывание уменьшается и слегка замедляется. Абсолютная биодоступность у здоровых пациентов составляет приблизительно 50-60%.

Практически не связывается с белками плазмы. Средний V_d составляет 63-276 л. Накапливается в слюнных железах, мышцах, печени и почках. Проникает в эритроциты.

Выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет >400 мл/мин. T_1/2 составляет около 6.5 ч.

При снижении функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина. Таким образом, T_1/2 удлиняется и концентрация метформина в плазме повышается.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентку следует предупредить о необходимости поставить в известность врача в случае наступления беременности. При планировании или наступлении беременности у пациентки с сахарным диабетом 2 типа препарат следует отменить, с помощью инсулинотерапии нормализовать или максимально приблизить к норме уровень глюкозы в крови, чтобы снизить риск развития дефектов у плода вследствие патологических эффектов гипергликемии.

Метформин проникает в молоко лабораторных животных. Аналогичные данные для человека отсутствуют, поэтому следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата с учетом необходимости применения препарата у матери.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 10 лет.

С осторожностью следует применять препарат у детей в возрасте от 10 до 12 лет.

Лактоацидоз - серьезное патологическое состояние, встречающееся крайне редко, связанное с накоплением в крови молочной кислоты, причиной которого может стать кумуляция метформина. Описанные случаи развития лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, наблюдались преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Профилактика лактоацидоза предполагает определение всех сопутствующих факторов риска, таких как декомпенсированный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией. При подозрении на развитие лактоацидоза рекомендуется немедленная отмена препарата и экстренная госпитализация.

Поскольку метформин выводится почками, следует определять концентрацию креатинина в плазме крови перед началом лечения, а затем регулярно. Особую осторожность следует соблюдать в тех случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, в начале терапии антигипертензивными препаратами, диуретиками или НПВС.

Лечение препаратом необходимо временно заменить терапией другими гипогликемическими препаратами (например, инсулином) за 48 ч до и 48 ч после проведения рентгенологического исследования с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ.

Применение препарата необходимо прекратить за 48 ч до плановой хирургической операции под общим наркозом, со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует после возобновления перорального питания или не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства при условии подтверждения нормальной почечной функции.

Препарат не заменяет диету и ежедневные физические упражнения - эти виды терапии необходимо сочетать в соответствии с рекомендациями врача. Во время лечения препаратом всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны соблюдать низкокалорийную диету.

Стандартные для больных сахарным диабетом лабораторные исследования необходимо проводить регулярно.

Монотерапия препаратом не приводит к гипогликемии, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с инсулином или производными сульфонилмочевины.

Использование в педиатрии

Перед применением препарата у детей в возрасте от 10 до 18 лет следует подтвердить диагноз сахарного диабета 2 типа.

В ходе одногодичных контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также половое созревание детей не наблюдалось, данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют. В связи с этим рекомендуется тщательный контроль соответствующих параметров у детей, получающих метформин, особенно в препубертатный период (10-12 лет).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата не вызывает гипогликемию, поэтому не влияет на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов.

При одновременном применении метформина с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид) возможно развитие гипогликемических состояний, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими потенциально опасными видами деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Противопоказанные комбинации

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов у пациентов с сахарным диабетом может осложниться почечной недостаточностью, вследствие чего метформин кумулирует и повышается риск развития лактоацидоза. Применение препарата следует отменить за 48 ч до проведения и не возобновлять ранее чем через 2 дня после рентгенологического исследования с использованием йодсодержащих контрастных препаратов при условии нормальной концентрации сывороточного креатинина.

Нерекомендуемые комбинации

Риск развития лактоацидоза увеличивается при острой алкогольной интоксикации или одновременном применении с этанолсодержащими препаратами, особенно на фоне соблюдения диеты или нарушения питания, а также печеночной недостаточности.

Комбинации, требующие осторожности

Одновременное применение метформина с даназолом может привести к развитию гипергликемического эффекта. При необходимости лечения даназолом и после прекращения его применения требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с пероральными контрацептивными препаратами, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, никотиновой кислоты возможно повышение концентрации глюкозы в крови.

Нифедипин повышает абсорбцию, C_max в плазме крови метформина, пролонгирует его выведение.

Катионные препараты (амилорид, морфин, прокаинамид, хинидин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C_max метформина в плазме крови.

Циметидин замедляет выведение препарата, вследствие чего увеличивается риск развития лактоацидоза.

Метформин уменьшает C_max и Т_1/2 фуросемида.

Метформин может ослабить действие непрямых антикоагулянтов.

Глюкокортикоиды (для системного и местного применения), бета-адреномиметики и диуретики обладают гипергликемической активностью. Следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу метформина следует скорректировать на период одновременного применения и после отмены этих препаратов.

Ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные лекарственные препараты могут снижать содержание глюкозы в крови. При необходимости доза метформина может быть скорректирована.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.