Сиртуро и Сурфактант-БЛ

• в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, у взрослых (>18 лет).

• респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;
• в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;
• в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Препарат Сиртуро следует принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел Фармакокинетика). Таблетку препарата Сиртуро рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Сиртуро следует применять только в составе комбинированной терапии для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) под непосредственным наблюдением специалиста (см. раздел Показания к применению, см. раздел Фармакодинамика).

Препарат Сиртуро необходимо применять только в сочетании с не менее чем 3 препаратами, к которым доказано отсутствие in vitro резистентности штамма, выделенного у пациента. Если результаты исследования in vitro отсутствуют, лечение препаратом Сиртуро может быть начато в комбинации с не менее чем 4 другими препаратами, к которым штамм, выделенный у пациента, может оказаться чувствителен. На протяжении курса лечения Сиртуро и после последнего приема препарата необходимо продолжать терапию противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартными режимами химиотерапии МЛУ ТБ. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данных клиннко-рентгенологического обследования.

Рекомендуемый режим дозирования препарата Сиртуро:

400 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 недель, далее (с 3 но 24 недели) по 200 мг 3 раза в неделю (с перерывом не менее 48 часов между дозами) на протяжении последующих 22 недель (в суммарной дозе 600 мг в неделю).

Общая продолжительность курса лечения препаратом Сиртуро составляет 24 недели. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема препарата Сиртуро в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать обычный режим дозирования. При пропуске приема препарата, начиная с 3-й недели (при 3-разовом приеме в неделю по 200 мг в сутки), следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования с перерывом после принятой пропущенной дозы не менее 24 часов, при этом, суммарная доза препарата Сиртуро за 7 дней не должна превышать 600 мг.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Сиртуро у детей и подростков моложе 18 лет не установлены (см. раздел Особые указания).

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Данные о применении препарата Сиртуро у пожилых пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, препарат Сиртуро применять не рекомендовано (см. раздел Особые указания).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические свойства бедаквилина оценивали в исследованиях однократного приема у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класса В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел Фармакокинетика).

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения режима дозирования препарата Сиртуро не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена и применять препарат Сиртуро в данной группе пациентов не рекомендовано (см. раздел Особые указания).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о применении препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO₂>0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребенка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребенок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО₂ < 0.4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.

Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.

После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.

3. Лечение туберкулеза легких.

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

• первые 2 недели - по 5 раз в неделю;
• последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета₂-адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

• гиперчувствительность к бедаквилину и/или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин/1,73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности препарата в этой группе);
• врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При удлинении интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); при декомненсированной сердечной недостаточности; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, развитием аритмии по типу "torsade de points"; у пациентов с клинически значимой брадикардией, электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагииемия, гинокалиемия); с указанием в анамнезе на гипотиреоз; при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; у больных пожилого возраста (65 лет и старше) (см. раздел Особые указания).

При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

• внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;
• синдром утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороки развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;

При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

• нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;
• нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

При туберкулезе легких:

• склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

Клинические исследования проводятся в самых разных условиях, поэтому частота нежелательных побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой нежелательных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.

Нежелательные побочные реакции (НПР) на препарат Сиртуро были определены на основании объединенных данных по пациентам, получавшим препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых клинических исследованиях.

Нежелательные реакции па препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень частые (> 1/10), частые (от > 1/100 до <1/10), нечастые (от > 1/1000 до < 1 /100), редкие (от > 1/10000 до < 1 /1000), очень редкие (<1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС): очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяищх путей: часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в суставах, часто - боль в мышцах.

В проведенных контролируемых клинических исследованиях 2 фазы в группе пациентов получающих препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии более часто, в сравнении с группой плацебо, были зарегистрированы следующие нежелательные явления: кровохарканье, анорексия, боль в грудной клетке, кожная сыпь (с частотой от > 1/100 до <1/10). Данные реакции не были идентифицированы исследователями как неблагоприятные побочные реакции.

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребенка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р_пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО₂). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО₂) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO₂). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированпем протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно чувствительных и лекарственно устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне < 0,008-0,12 мкг/мл (МИК₅₀ - 0,03 мкг/мл и МИК₉₀ - 0,06 мкг/мл).

Механизмы развития резистентности

Механизмы, определяющие резистентность Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину, включают в себя, по меньшей мере, 6 вариантов мутаций (замены аминокислотной последовательности) гена-мишени atpE. Не все штаммы имеют мутации гена atpE, что предполагает существование как минимум еще одного механизма развития резистентности к препарату. In vitro частота спонтанных мутаций составила 10^-7-10^-8 и снижалась при возрастании концентрации препарата. В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях - оказывает бактерицидный эффект.

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО₂) и насыщение гемоглобина (Hb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного бронхита и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Всасывание

При пероралыюм приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. C_max и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения времени достижения максимальной концентрации (Т_max) и периода полувыведения (T_1/2). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95%), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина препарат следует принимать во время еды.

Распределение

Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким объемом распределения (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет > 99,9%. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Метаболизм

Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию М2. Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Метаболит М2 не оказывает существенного клинического эффекта с учетом его более слабой антибактериальной активности (в 4-6 раз ниже) по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Бедаквилин выводится из организма главным образом кишечником. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения C_max концентрация бедаквилина в плазме снижается три-экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (T_1/2терм) бедаквилина и М2 составляет около 5,5 месяцев, что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

Возраст, пол и этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, с диагнозом туберкулез легких, не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Фармакокинетика препарата Сиртуро в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг препарата Сиртуро 3 раза в неделю, клиренс креатинина не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокниетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность гемодиализа или перитонеального диализа для удаления препарата из плазмы будет низкой (см. раздел Способ применения и дозы, см. раздел Особые указания).

Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема препарата Сиртуро (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), AUC_{672 ч} для бедаквилина и М2 была примерно на 20% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел Способ применения и дозы, см. раздел Особые указания).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому препарат противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации

Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:

• внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;
• синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороках развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;

Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Штаммы М. tuberculosis выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилипу (МИК).

Влияние на летальность

В клиническом исследовании 2 фазы на протяжении 120 недель наблюдения в группе бедаквилина отмечено достоверное увеличение риска летального исхода (9/79 (11.4%)) по сравнению с группой плацебо (2/81 (2.5%)). Медиана времени развития смерти для 9 из 10 пациентов в группе исследуемого препарата составила 344 суток после приема последней дозы. Наиболее частой причиной смерти в группе бедаквилина был туберкулез (5 случаев), в 4 случаях отмечены летальные исходы от иных причин. Препарат следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии.

Влияние на удлинение интервала QT

В клиническом исследовании 2 фазы наблюдалось среднее увеличение QT, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 недели терапии (в группе Сиртуро - на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24 недель терапии наблюдалось на 18-й неделе и составило 15,7 мс в группе приема препарата Сиртуро в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема препарата Сиртуро (т.е. после 24-й недели) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе. В ходе клинического исследования не отмечено четкой корреляции клинически значимого удлинения интервала QT или нарушений ритма среди пациентов с летальным исходом (см. разделы Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Перед началом терапии препаратом Сиртуро и через 2, 12 и 24 недели лечения необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTc.

Перед началом терапии препаратом Сиртуро необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений.

Следующие состояния могут увеличивать риск удлинения интервала QT на фоне приема препарата Сиртуро, что требует более частого ЭКГ мониторинга на фоне проводимой терапии бедаквилином:

• интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу "torsade de points";
• клинически значимая брадикардия;
• электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
• указания в анамнезе на гипотиреоз.

Отсутствуют данные по применению препарата Сиртуро у пациентов с желудочковыми аритмиями и недавно перенесенным инфарктом миокарда.

Терапию препаратом Сиртуро и любыми другими препаратами удлиняющими интервал QT следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания, необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, так как нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких лекарственных препаратов с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4

Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно, так как возможно снижение его системного действия (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно, более 14 дней подряд, так как возможно увеличение времени системного действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (>14 суток) приема ингибиторов CYP3A4 с препаратом Сиртуро следует оценивать отношение риска к пользе такой комбинации препаратов и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Следует назначать препарат Сиртуро совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью - только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Влияние на функцию печени

На фоне терапии Сиртуро (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными препаратами без добавления Сиртуро (плацебо): повышение уровня трансаминаз документировано у 7/79 (8.9%) пациентов в группе Сиртуро и у 1/81 (1.2%) пациентов в группе плацебо (см. раздел Побочное действие). В связи с этим, следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности «печеночных» ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень щелочной фосфатазы, билирубина) перед началом терапии препаратом Сиртуро, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще. При повышении активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 3 раза следует провести повторное исследование показателей не позднее чем через 48 часов, исследовать кровь на маркеры вирусных гепатитов и прекратить прием других препаратов, обладающих гепатотоксичностью.

У пациентов, принимающих препарат Сиртуро, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, АЛТ и/или билирубина), а так же наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо особо тщательное наблюдение за больным.

Терапию препаратом Сиртуро следует прекратить, если у пациента повышение активности амииотрансфераз сочетается с увеличением общего билирубина более чем в 2 раза или отмечено увеличение показателей АЛТ и/или ACT более чем в 8 раз, или сохранение повышенной активности аминотрансфераз наблюдается более 2 недель. В период лечения Сиртуро следует избегать приема алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом.

Отсутствует опыт совместного применения антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании препарата Сиртуро у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ ТБ, не принимающих антиретровирусной терапии. Пациентам различных этнических групп коррекции дозы препарата не требуется.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Применение Сурфактанта-БЛ возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения.

Новорожденные

Важным фактором эффективности применения Сурфактанта-БЛ в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных является своевременное начало терапии, в течение первых суток (лучше первых часов) после рождения. Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность и уменьшает частоту побочных реакций.

Перед введением Сурфактанта-БЛ необходима стабилизация центральной гемодинамики и поддержание адекватного диуреза. Недопустимо спонтанное дыхание ребенка. В случае наличия или возникновения на фоне введения препарата спонтанного дыхания следует провести коррекцию параметров ИВЛ или использовать медикаментозную синхронизацию с аппаратом ИВЛ. Необходимо проверить правильность расположения (глубины стояния) интубационной трубки.

После введения препарата возможно быстрое повышение парциального напряжения кислорода и снижения парциального напряжения углекислого газа, а также КОС крови. В связи с этим необходимо осуществлять регулярный контроль указанных показателей. Следует одновременно изменять параметры ИВЛ в соответствии со степенью оксигенации крови для снижения риска развития гипероксии. Перед введением препарата необходимо провести коррекцию метаболического ацидоза (снижает эффективность препарата). В первые минуты после микроструйного введения Сурфактанта-БЛ в легких могут выслушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 4-6 ч после введения следует воздерживаться от дренирования содержимого бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что требует их санации и в более ранние сроки.

Профилактика легочных кровотечений при введении препарата состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока.

Взрослые

Терапию необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт.ст. Вопрос о применении Сурфактанта-БЛ при синдроме острого повреждения легких, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью, должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов полиорганной недостаточности.

После введения сурфактанта рекомендуется однократное раздувание легких удвоенным дыхательным объемом.

В случае снижения уровня оксигенации Hb после введения препарата более чем на 10% необходимо временно увеличить уровень положительного давления конца выдоха и FiO2.

Бедаквилин in vitro не оказывает значимого воздействия на активность известных изофермептов семейства цитохрома Р450 (см. Метаболизм).

CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг в сутки 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52%. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (см. раздел Особые указания).

Кетоконазоп и другие ингибиторы CYP3A4

При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 суток) и бедаквилина (по 400 мг в сутки в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22%, C_max и C_min на 9% и 33%, соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения системного действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно (см. раздел Особые указания).

Другие антимикробные препараты

Совместное применение бедаквилина (400 мг в сутки) с изониазидом (300 мг в сутки 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг в сутки 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 суток не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении препарата Сиртуро с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с МЛУ ТБ не наблюдалось значительного влияния препарата Сиртуро на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные препараты

В исследовании лекарственного взаимодействия между бедаквилином (400 мг однократно) и препаратом лопинавир (400 мг/ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22%. Следует назначать препарат Сиртуро совместно с препаратом лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов (см. раздел Особые указания).

Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 недели) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимых изменений содержания бедаквилина в плазме крови.

Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют (см. раздел Особые указания).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc данной комбинации, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг препарата Сиртуро, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. раздел Побочное действие).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки препаратом Сиртуро отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры по поддержке основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Неабсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при помощи промывания желудка и приема активированного угля. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.