Скайвира и Эднит

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

• эссенциальная гипертензия любой степени тяжести;
• реноваскулярная гипертензия;
• сердечная недостаточность любой степени тяжести;

У пациентов с наличием клинических проявлений СН препарат Эднит также показан для:

• повышения выживаемости пациентов;
• замедления прогрессирования СН;
• снижения частоты госпитализаций по поводу СН.
• профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности. У пациентов без клинических симптомов СН с дисфункцией левого желудочка препарат Эднит показан для:
  • замедления развития клинических проявлений СН;
  • снижения частоты госпитализаций по поводу СН.
• профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Препарат Эднит показан для:
  • уменьшения частоты развития инфаркта миокарда;
  • снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Препарат Скайвира принимают внутрь независимо от приема пищи.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Применение препарата Скайвира возможно только под наблюдением врача.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых препарат Скайвира рекомендуется принимать по 1 таблетке 2 раза/сут (каждые 12 ч). Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира.

Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Скайвира должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы лекарственного препарата, то пропущенную дозу препарата необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема. Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого лечения.

Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

Особые группы пациентов

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациентам со средней (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания") и тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) прием препарата противопоказан.

Не требуется коррекции дозы препарата Скайвира для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.

Препарат Скайвира противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Сопутствующая терапия схемами, содержащими ритопавир или кобицистат

Коррекции дозы препарата Скайвира не требуется. Пациенты с диагнозом ВИЧ-инфекция или гепатит С, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом дозирования.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Скайвира у детей до 18 лет.

Принимать внутрь, независимо от времени приема пищи.

Эссенциальная гипертензия

Начальная доза составляет 10-20 мг в зависимости от степени тяжести АГ и применяется 1 раз/сут. При АГ легкой степени рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. При других степенях АГ начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза - 1 таблетка 20 мг 1 раз/сут. Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента, но максимальная доза не должна превышать 40 мг/сут.

Реноваскулярная гипертензия

Поскольку у пациентов данной группы АД и почечная функция могут быть особенно чувствительны к ингибированию АПФ, терапию начинают с низкой дозы - 5 мг и менее. Затем доза подбирается в соответствии с потребностями и состоянием пациента. Обычно эффективная доза составляет 20 мг препарата Эднит 1 раз/сут при ежедневном приеме. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эднит у пациентов, которые незадолго до этого принимали диуретики.

Сопутствующее лечение АГ диуретиками

После первого приема препарата Эднит может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов, которые принимают диуретики. Препарат рекомендуется применять с осторожностью, т.к. у данных пациентов может наблюдаться нарушение водно-электролитного баланса. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом Эднит . Если это невозможно, то начальную дозу препарата Эднит следует снизить (до 5 мг или менее) для определения первичного эффекта препарата на АД. Далее дозу следует подбирать с учетом потребности и состояния пациента.

Дозировка у пациентов с почечной недостаточностью

Следует увеличить интервал между приемами препарата Эднит и/или уменьшить дозу.

* Эналаприл подвергается гемодиализу. Коррекция дозы в дни, когда гемодиализ не проводится, должна осуществляться в зависимости от уровня АД.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Начальная доза препарата Эднит у пациентов с клинически выраженной СН или с бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2.5 мг. При этом применение препарата должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением для определения первичного эффекта препарата на АД: после приема первой дозы препарата пациент должен находиться под врачебным наблюдением не менее 2 ч или не менее 1 ч после стабилизации АД.

Препарат Эднит может применяться для лечения СН с выраженными клиническими проявлениями совместно с диуретиками и, в случае необходимости, с сердечными гликозидами или бета-адреноблокаторами. В случае отсутствия симптоматической артериальной гипотензии (возникшей в результате лечения препаратом Эднит ) или после ее коррекции дозу препарата следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которая применяется либо однократно, либо делится на 2 приема в зависимости от переносимости препарата пациентом. Подбор дозы может проводиться в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы СН. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной СН.

Как до, так и после начала лечения препаратом Эднит следует проводить регулярный контроль АД и функции почек (см. раздел "Особые указания"), поскольку сообщалось о развитии в результате приема препарата артериальной гипотензии с последующим (более редко) возникновением острой почечной недостаточности. У пациентов, принимающих диуретики, доза диуретиков по возможности должна быть снижена до начала лечения препаратом Эднит . Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата Эднит не означает, что артериальная гипотензия повторно разовьется при длительном лечении, и не указывает на необходимость прекращения приема препарата.

При лечении препаратом Эднит следует также контролировать концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• повышенная чувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Скайвира;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин);
• средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин), в связи с невозможностью коррекции дозы нирматрелвира;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет;
• лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;
• лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;
• прием препарата Скайвира нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. "Лекарственное взаимодействие");
• лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Скайвира. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
  • альфа₁-адреноблокаторы - алфузозин;
  • анальгетики - петидин, пироксикам, пропоксифен;
  • антиангинальные средства - ранолазин;
  • противоопухолевые средства - нератиниб, венетоклакс;
  • антиаритмические средства - амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
  • антибиотики - фузидовая кислота, рифампицин;
  • противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • противоподагрические средства - колхицин;
  • антигистаминные средства - астемизол, терфенадин;
  • антипсихотические средства/нейролептики - луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
  • производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
  • стимуляторы моторики ЖКТ - цизаприд;
  • растительные лекарственные средства - зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
  • средства , модифицирующие липиды - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин, симвастатин; ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
  • ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;
  • седативные/снотворные средства - клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

С осторожностью

• повышение активности печеночных трансаминаз;
• гепатит;
• печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Скайвира и в дозе 100 мг 2 раза/сут);
• совместное применение с препаратами не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие", "Противопоказания".

• повышенная чувствительность к эналаприлу, любому из вспомогательных веществ препарата или другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания; почечная недостаточность; симптоматическая артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность, применение препарата у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); реноваскулярная гипертензия; угнетение костномозгового кроветворения; системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и другие), иммуносупрессивная терапия, лечение с применением аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных отягощающих факторов; печеночная недостаточность; сахарный диабет; гиперкалиемия; при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями поваренной соли и препаратами лития; при проведении процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата; отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, гемодиализе, диарее или рвоте); во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых; у пациентов, находящихся на гемодиализе с применением высокопроточных мембран (таких как AN69 ); у пациентов после больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии; у пациентов негроидной расы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5.6%), диарея (3.1%), головная боль (1.4%) и рвота (1.1%).

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥ 1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ при лечении препаратом СКАЙВИРА. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5 дневной терапии препаратом Скайвира и в дозе 100 мг 2 раза/сут.

Таблица 2. Нежелательные реакции при применении ритонавира

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, наблюдались в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в 5 раз и более превышающее ВГН, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита, что необходимо учитывать при назначении препарата Скайвира.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

В целом препарат Эднит хорошо переносится. Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) при применении эналаприла не превышала таковую при приеме плацебо. В большинстве случаев НЯ были легкими, преходящими и не требовали отмены терапии.

При применении эналаприла наблюдались следующие нежелательные явления, частота НЯ приведена в соответствии со следующей классификацией: (очень часто: ≥10%, часто: ≥1% и <10%, нечасто: ≥0.1% и < 1%, редко: ≥0.01% и <0.1%, очень редко: <0.01%, частота неизвестна: невозможно оценить частоту на основании доступных данных).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия (включая апластическую и гемолитическую); редко - нейтропения, снижение содержания гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипогликемия.

Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - спутанность сознания, бессонница, сонливость, повышенная нервозность; редко - необычные сновидения, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль, обморок, нарушение вкусовых ощущений; нечасто - парестезия, системное головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - стенокардия, боль в груди, нарушение ритма, тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда* (возможно, вторично по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска).

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию); нечасто - "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия, инсульт* (возможно, вторично по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска); редко - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - ринорея, боль в горле, охриплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма; редко - легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - диарея, боль в животе, нарушения вкуса; нечасто - кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость слизистой оболочки полости рта, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; редко - стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко - интестинальный отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит (включая некроз), холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек (ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани); нечасто - повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, эритродермия; частота неизвестна - сообщалось о развитии симптомокомплекса. который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилию и лейкоцитоз. Могут также возникать кожная сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко - олигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость; нечасто - ощущение дискомфорта, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперкалиемия, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; нечасто - повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия; редко - повышение активности печеночных ферментов, увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови.

* Частота случаев была сравнима с частотой, наблюдавшейся в клинических исследованиях при приеме плацебо или другого препарата сравнения.

Перечисленные ниже нежелательные явления выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения, однако причинно-следственной связи с приемом эналаприла не установлено: инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, остановка сердца, фибрилляция предсердий, опоясывающий герпес, мелена, атаксия, тромбоэмболия ветвей легочной артерии и инфаркт легкого, гемолитическая анемия, включая случаи гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Механизм действия

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарате Скайвира ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC50 - 61.8 nM и EC90 - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B. 1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В. 1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3.3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4.4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144А1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15 A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и 184V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в т.ч. в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Эналаприл относится к лекарственным средствам, влияющим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) - ингибиторам АПФ. Эналаприл применяется для лечения эссенциальной гипертензии (первичной артериальной гипертензии (АГ)) любой степени тяжести и реноваскулярной гипертензии как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами, в частности с диуретиками. Эналаприл применяется для лечения или предупреждения развития сердечной недостаточности (СН).

Фармакодинамика

Эналаприл является производным двух аминокислот, L-аланина и L-пролина. После приема внутрь эналаприл быстро всасывается и гидролизуется в эналаприлат, который является высокоспецифичным и длительно действующим ингибитором АПФ, не содержащим сульфгидрильную группу. АПФ (пептидил-дипептидаза А), катализирует превращение ангиотензина I в прессорный пептид ангиотензин II. После всасывания эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи в ответ на высвобождение ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина - пептида, обладающего выраженным вазодилатирующим действием. Значение этого эффекта в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения.

Несмотря на то, что основным механизмом, при помощи которого эналаприл снижает артериальное давление (АД), считается подавление активности РААС, играющей важную роль в регулировании АД, эналаприл проявляет антигипертензивное действие даже у пациентов с АГ и сниженной активностью ренина плазмы крови.

Применение эналаприла пациентами с АГ приводит к снижению АД как в положении стоя, так и в положении лежа без значимого увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4ч после однократного приема эналаприла внутрь. Антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при применении рекомендованных доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.

Гипотензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению его систолической функции.

В клинических исследованиях гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями ЧСС. После приема эналаприла наблюдается увеличение почечного кровотока без изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и наличия признаков задержки натрия или жидкости. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивалась. Длительное применение эналаприла у пациентов с эссенциальной гипертензией и почечной недостаточностью может привести к улучшению функции почек, что подтверждается увеличением СКФ.

В непродолжительных клинических исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью и с сахарным диабетом или без него наблюдается снижение альбуминурии, выведение почками IgG, а также снижение общего белка в моче после приема эналаприла.

При одновременном применении эналаприла и тиазидных диуретиков наблюдается более выраженное антигипертензивное действие. Эналаприл уменьшает или предупреждает развитие гипокалиемии, вызванной приемом тиазидных диуретиков.

Терапия эналаприлом обычно не связана с нежелательным влиянием на концентрацию мочевой кислоты в плазме крови.

Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным действием на соотношение фракций липопротеинов в плазме крови и отсутствием влияния или благоприятным действием на концентрацию общего холестерина.

У пациентов с СН на фоне терапии сердечными гликозидами и диуретиками прием эналаприла приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и АД. Сердечный выброс увеличивается, в то время как ЧСС, обычно повышенная у пациентов с СН, урежается. Также снижается давление заклинивания в легочных капиллярах.

Повышает толерантность к физической нагрузке и уменьшает степень тяжести СН, оцененные по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Данные эффекты проявляются при длительной терапии эналаприлом.

У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести СН эналаприл замедляет прогрессирование дилатации сердца и СН, что подтверждается снижением конечно-диастолического и систолического объемов левого желудочка и улучшением фракции выброса левого желудочка.

Клинические данные показали, что эналаприл уменьшает частоту желудочковых аритмий у пациентов с СН, хотя основные механизмы и клиническое значение данного эффекта не известны.

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых 2 раза/сут, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Всасывание

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2.21 мкг/мл и 23.01 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации C_max (T_max) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf ритонавира составили 0.36 мкг/мл и 3.60 мкг×ч/мл соответственно. Медиана T_max составила 3.98 ч. Среднеарифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч.

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако стабилизировалась к окончанию двух недель. T_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0.1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина C_max ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0.84 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч. C_max ритонавира при приеме 100 мг 2 раза/сут составляет 0.89 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя C_max и на 1.6% от среднего значения показателя AUC_last) по сравнению с приемом препарата натощак

При применении ритонавира во время приема пищи происходит небольшое снижение его биодоступности.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%.

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1.0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ¹⁴C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Метаболизм

Исследования in vitro оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром P450 3A (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Выведение

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49.6% и 35.3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (C_max и AUC) были выше на 30% и 24% соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности C_max был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48% и 204% соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUC_inf и C_max нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98.78% (ДИ 70.65%, 138.12%) и 101.96% (ДИ 74.20%, 140.11%) соответственно.

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза/сут) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза/сут) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

Всасывание

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается в ЖКТ. C_max эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Степень всасывания эналаприла при приеме внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла. После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата - мощного ингибитора АПФ. C_max эналаприлата в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 3-4 ч после приема эналаприла внутрь. Продолжительность всасывания и гидролиза эналаприла сходна для различных рекомендованных терапевтических доз. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек C_ss эналаприлата в сыворотке крови достигается к 4 дню от начала приема эналаприла.

Распределение

В диапазоне терапевтических доз связывание эналаприлата с белками плазмы крови не превышает 60%.

Метаболизм

Нет данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кроме гидролиза до эналаприлата.

Выведение

Выведение эналаприла осуществляется преимущественно почками. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы, и неизмененный эналаприл (приблизительно 20%). Кривая концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную его связыванием с АПФ. Т_1/2 эналаприлата при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 40-60 мл/мин) после приема эналаприла в дозе 5 мг 1 раз/сут равновесное значение AUC эналаприлата было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с неизмененной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК не более 30 мл/мин) значение AUC увеличивалось приблизительно в 8 раз. Эффективный Т_1/2 эналаприлата после многократного применения эналаприла у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени увеличивался, и наступление равновесного состояния концентрации эналаприлата задерживалось. Эналаприлат может быть выведен из общего кровотока с помощью процедуры гемодиализа. Клиренс при гемодиализе составляет 62 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные по фармакокинетике эналаприла у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Данные по фармакокинетике эналаприла у пожилых пациентов отсутствуют.

Грудное вскармливание. После однократного применения внутрь эналаприла в дозе 20 мг у пациенток в послеродовом периоде средняя C_max эналаприла в грудном молоке составила 1.7 мкг/л (от 0.54 до 5.9 мкг/л) через 4-6 ч после приема. Средняя C_max эналаприлата составила 1.7 мкг/л (от 1.2 до 2.3 мкг/л) и наблюдалась в различное время в течение 24 ч после приема. С учетом данных о C_max в грудном молоке оценочное максимальное потребление эналаприла ребенком, находящимся на полном грудном вскармливании, составляет 0.16% от дозы, рассчитанной с учетом массы тела матери. У женщины, принимавшей эналаприл внутрь в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 11 месяцев, C_max эналаприла в грудном молоке составили 2 мкг/л через 4 ч после приема, C_max эналаприлата - 0.75 мкг/л приблизительно через 9 ч после приема. Средняя концентрация в грудном молоке в течение 24 ч после приема эналаприла составила 1.44 мкг/л и эналаприлата - 0.63 мкг/л.

У одной женщины, которая приняла эналаприл в дозе 5 мг однократно, и у двух женщин, которые приняли эналаприл в дозе 10 мг однократно, концентрация эналаприлата в грудном молоке была ниже определяемого уровня (менее 0.2 мкг/л) через 4 ч после приема. Концентрация эналаприла у них не определялась.

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Скайвира. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Скайвира.

При назначении лекарственного препарата Скайвира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Скайвира.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

Ритонавир

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.

Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозе, токсичной для самки.

Период грудного вскармливания

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Скайвира и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс

Беременность

Применение препарата Эднит во время беременности противопоказано. При диагностировании беременности прием препарата Эднит должен быть немедленно прекращен.

В случае планирования беременности следует прекратить терапию ингибиторами АПФ и перевести пациентку на альтернативную гипотензивную терапию лекарственными препаратами с установленным профилем безопасности применения во время беременности.

В опубликованных результатах ретроспективного эпидемиологического исследования новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ в I триместре беременности, отмечали повышенный риск развития серьезных врожденных пороков развития по сравнению с новорожденными, чьи матери не принимали ингибиторы АПФ в I триместре беременности. Количество случаев врожденных дефектов было низким, и результаты данного исследования не были повторно подтверждены.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при применении их в II и III триместрах беременности. Применение ингибиторов АПФ в данные периоды сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, которое проявлялось в виде артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Также сообщалось о недоношенности, задержке внутриутробного развития плода и незаращении артериального (боталлова) протока, однако неясно, были ли эти случаи связаны с действием ингибиторов АПФ. Возможно, развитие олигогидрамниона происходит вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких плода.

Новорожденные, чьи матери принимали препарат Эднит во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии особое внимание должно быть направлено на поддержание АД и почечной перфузии. Эналаприл проникает через плацентарный барьер и может быть частично удален из системного кровотока новорожденного с помощью перитонеального диализа. Теоретически эналаприл также может быть удален посредством обменного переливания крови.

Период грудного вскармливания

Эналаприл и эналаприлат проникают в грудное молоко матери в следовых количествах. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания пациентка должна прекратить кормление грудью.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Препарат противопоказан детям и подросткам в возрасте младше 18 лет.

Препарат с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в т.ч.: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Скайвира возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Скайвира.

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Прием препарата Скайвира, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Скайвира, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизирующихся CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Скайвира соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;

клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Скайвира;

• потере терапевтического эффекта препарата Скайвира и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе "Лекарственное взаимодействие". Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Скайвира; во время терапии препаратом Скайвира следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных, применение препарата Скайвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Скайвира не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Скайвира не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Скайвира пациентам с уже существующими заболеваниями печени, изменением активности ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной АГ. У пациентов с АГ, принимающих эналаприл, артериальная гипотензия развивается чаще на фоне обезвоживания, возникающего, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с диареей или рвотой. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась и у пациентов с СН, сопровождающейся почечной недостаточностью или без нее. Артериальная гипотензия развивается чаще у пациентов с более тяжелой степенью СН с гипонатриемией или нарушениями функции почек, у которых применяются более высокие дозы "петлевых" диуретиков. У данных пациентов лечение эналаприлом следует начинать под врачебным контролем, который должен быть особенно тщательным при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить и в случае необходимости ввести 0.9% раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме эналаприла не является противопоказанием к дальнейшему применению и увеличению дозы препарата, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД.

У некоторых пациентов с СН и с нормальным или сниженным АД эналаприл может вызвать дополнительное снижение АД. Данная реакция на прием препарата ожидаема и не является основанием для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или эналаприлом.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ должны с осторожностью применяться у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимого характера. У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы и/или частоты приема препарата. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Изменения обычно носили обратимый характер, и показатели возвращались к исходным значениям после прекращения терапии. Данный характер изменений наиболее вероятен у пациентов с почечной недостаточностью.

У некоторых пациентов без признаков заболеваний почек до начала лечения эналаприл в сочетании с диуретиками вызывал обычно незначительное и транзиторное повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или эналаприла.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) <80 мл/мин) начальная доза и/или кратность приема эналаприла должны быть снижены в зависимости от величины КК; в подобных случаях в течение первых нескольких недель лечения следует регулярно контролировать функцию почек (концентрацию креатинина и калия в плазме крови); при повышении концентрации мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов без признаков заболеваний почек до начала терапии эналаприлом рекомендовано проведение соответствующего обследования (может быть признаком наличия у пациента ранее не распознанного стеноза почечной артерии).

Трансплантация почки

Нет опыта применения у пациентов после трансплантации почки, поэтому лечение эналаприлом не рекомендуется у пациентов после трансплантации почки.

Печеночная недостаточность

В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и прогрессировал до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома не изучен. При появлении желтухи или значительном повышении активности печеночных трансаминаз на фоне применения ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и назначить соответствующую терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия наблюдались у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Нейтропения возникает редко у пациентов с нормальной функцией почек и без других отягощающих факторов. Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и другие), принимающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, или при комбинации указанных отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. Если у таких пациентов применяется эналаприл, рекомендуется проведение регулярного контроля количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, а пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любых признаках инфекционного заболевания.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, наблюдались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить прием эналаприла и тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью контроля и коррекции клинических симптомов. Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка без развития респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточной. Очень редко сообщалось о летальном исходе по причине ангионевротического отека, связанного с отеком гортани или отеком языка. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовых складок или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно назначить соответствующее лечение, которое может включать подкожное введение 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

В очень редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечалась боль в животе, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Поэтому у пациентов с болями в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у пациентов других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение риска развития ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Нежелательных реакций можно избежать, если до начала проведения десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время проведения ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, редко наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно избежать, если временно отменить ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находящихся на гемодиализе с применением высокопроточных мембран (таких как AN69 ) и одновременно получающих терапию ингибиторами АПФ. У данных пациентов необходимо применять диализные мембраны другого типа или гипотензивные средства других классов.

Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены терапии. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или проведения общей анестезии с применением средств, вызывающих антигипертензивный эффект, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

Риск развития гиперкалиемии наблюдается при почечной недостаточности, сахарном диабете, а также при одновременном применении калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), калиевых добавок или калийсодержащих солей. Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может приводить к серьезным, иногда смертельным, аритмиям. При необходимости одновременного применения эналаприла и перечисленных выше лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Перечень состояний/заболеваний/факторов риска развития гиперкалиемии: пожилой возраст (старше 65 лет); некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз); другие лекарственные средства, способствующие повышению концентрации калия в плазме крови (такие как гепарин, такролимус, циклоспорин, препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]).

Гипогликемия

Пациенты с сахарным диабетом, принимающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца одновременного применения данных лекарственных средств.

Препараты лития

Не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и эналаприла.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) у восприимчивых пациентов, особенно если применяется комбинированная терапия лекарственными средствами, влияющими на РААС. Не рекомендуется проведение двойной блокады РААС комбинированным применением ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном.

Противопоказано одновременное применение эналаприла с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной степени или с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Применение у пожилых пациентов

Данные клинических исследований эффективности и безопасности эналаприла были сходными у пожилых и более молодых пациентов с АГ.

Раса

Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл, по-видимому, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что может объясняться более высокой распространенностью состояний с низкой активностью ренина плазмы крови в популяции пациентов негроидной расы с АГ.

Лактоза

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Этанол

В период терапии эналаприлом не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Тиазидные диуретики

При одновременном применении с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии - следует проводить регулярный мониторинг концентрации калия в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Эднит на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами не изучалось. Однако некоторые нежелательные явления (например, головокружение), которые наблюдались при приеме препарата Эднит , могут повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

Препарат Скайвира является ингибитором изофермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, основной путь метаболизма которых зависит от цитохрома CYP3A.

Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий метаболизм при "первом прохождении" через печень, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию посредством глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A4, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата Скайвира.

Таблица 3. Взаимодействие препарата Скайвира с другими лекарственными средствами

Другие гипотензивные средства

Аддитивный эффект может наблюдаться при одновременном применении эналаприла и другой гипотензивной терапии. При применении эналаприла одновременно с другими гипотензивными средствами, особенно с диуретиками, может наблюдаться усиление антигипертензивного действия. Одновременное применение эналаприла с бета-адреноблокаторами, метилдопой или блокаторами медленных кальциевых каналов повышает выраженность антигипертензивного действия. Одновременное применение эналаприла с альфа-, бета-адреноблокаторами и ганглиоблокаторами должно проводиться под тщательным врачебным контролем.

Одновременное применение эналаприла с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или другими вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители поваренной соли, другие лекарственные препараты, способные увеличивать концентрацию калия в плазме крови

Одновременное применение эналаприла с калийсберегающими диуретиками (такими как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями поваренной соли, другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в плазме крови (включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]) может приводить к значительному повышению концентрации калия в плазме крови. При необходимости применения эналаприла с вышеперечисленными препаратами следует проводить регулярный контроль концентрации калия в плазме крови.

Калийнесберегающие (тиазидные и "петлевые") диуретики

Применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии (за счет уменьшения ОЦК), а добавление к терапии эналаприла - к выраженному снижению АД. Чрезмерное антигипертензивное действие эналаприла может быть уменьшено либо с помощью отмены диуретика, либо за счет увеличения ОЦК или употребления поваренной соли, а также при условии снижения дозы эналаприла. При одновременном применении эналаприла с калийнесберегающими (тиазидными или "петлевыми") диуретиками гипокалиемия, вызванная действием диуретиков, как правило, ослабляется благодаря эффекту эналаприла.

Гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Данный феномен, как правило, наиболее часто наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно в течение первого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Препараты лития

Как и другие лекарственные средства, влияющие на выведение натрия, ингибиторы АПФ могут снижать выведение лития почками, поэтому при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ необходимо регулярно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови. Одновременное применение ингибиторов АПФ приводит к усилению кардиотоксического и нейротоксического действия лития.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

Усиление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ (дальнейшее снижение АД при одновременном применении) и увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Этанол

Этанол усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и бета-адреноблокаторы

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитиками и бета-адреноблокаторами.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости; рекомендуется тщательный контроль функции почек, как в начале, так и в процессе терапии.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и концентрации электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно эналаприл и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или со средней степени тяжести почечной недостаточностью или с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Препараты золота

Симптомокомплекс (нитратоподобные реакции), включающий "прилив" крови к коже лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, наблюдался в редких случаях при одновременном применении препаратов золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ, включая эналаприл.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение риска развития ангионевротического отека.

Ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол)

У пациентов, получающих одновременно ингибиторы АПФ и ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), может быть повышен риск развития гиперкалиемии.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

При одновременном применении с ингибиторами АПФ может повышаться риск развития ангионевротического отека.

Рацекадотрил (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи)

При одновременном применении с ингибиторами АПФ может повышаться риск развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

При одновременном применении с ингибиторами АПФ может повышаться риск развития ангионевротического отека.

Другие лекарственные средства

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между эналаприлом и следующими лекарственными средствами: гидрохлоротиазидом, фуросемидом, дигоксином, тимололом, метилдопой, варфарином, индометацином, сулиндаком и циметидином. При одновременном применении эналаприла и пропранолола снижается концентрация эналаприлата в сыворотке крови, но данный эффект не является клинически значимым.

Теофиллин

Эналаприл ослабляет действие лекарственных препаратов, содержащих теофиллин.

Эстрогены

При одновременном применении эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект эналаприла вследствие задержки жидкости.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повысить риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Антацидные средства

При одновременном применении возможно уменьшение биодоступности ингибиторов АПФ.

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией действующих веществ нирматрелвир и ритонавир.

Лечение: в случае передозировки препарата Скайвира лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата Скайвира не существует.

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: выраженное снижение АД (начинается приблизительно через 6 ч после приема препарата) вплоть до развития коллапса, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, учащение дыхания, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель, ступор. Концентрации эналаприлата в сыворотке крови, превышающие в 100 и 200 раз концентрации, наблюдающиеся при применении терапевтических доз, возникали после приема соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Лечение: в случае возникновения выраженного снижения АД пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В качестве терапии необходимо в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, при необходимости в/в введение катехоламинов. Если препарат был принят недавно, показаны промывание желудка и прием внутрь активированного угля. Эналаприлат может быть удален из системного кровотока с помощью гемодиализа. Пациентам с брадикардией, устойчивой к терапии, показана установка электрокардиостимулятора. Показан постоянный контроль жизненно важных функций, концентрации креатинина и электролитов сыворотки крови.