Слимия и Эфкурия

Начальная доза составляет 10 мг/сут. При недостаточной эффективности при применении в этой дозе (снижение массы тела менее чем на 2 кг за 4 недели) и при хорошей переносимости дозу можно повысить до 15 мг/сут.

При отсутствии эффекта при применении в дозе 15 мг/сут (снижение массы тела менее 2 кг за 4 недели) сибутрамин следует отменить.

У пациентов, недостаточно адекватно реагирующих на проводимую терапию, т.е. у которых в течение 3 мес не удается достигнуть 5% уровня снижения массы тела от исходного уровня, длительность применения должна составлять не более 3 мес.

Курс лечения составляет не более 1 года, т.к. нет данных об эффективности и безопасности более продолжительного применения.

Не следует продолжать применение, если после достигнутого снижения массы тела в ходе дальнейшей терапии пациент вновь прибавляет в массе 3 кг и более.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и массы тела пациента. Назначают внутрь.

Лечение сапроптерином должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата необходимо для обеспечения адекватного контроля содержания фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при фенилкетонурии, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение сапротерин назначают для длительного применения. Однако опыт его длительного применения ограничен.

Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

Период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к сапроптерину.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность; предрасположенность к судорогам; одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в т.ч. метотрексат, триметоприм), вазодилататорами, в т.ч. при местном применении (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ5, миноксидил); пожилой возраст (старше 65 лет); беременность; детский возраст до 4 лет.

Со стороны пищеварительной системы: часто - потеря аппетита, запор, сухость во рту, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головные боли, головокружение, беспокойство, парестезии, усиление потоотделения, изменение вкуса, судорожные припадки; у одного пациента с шизоаффективным нарушением, которое предположительно существовало до начала терапии сибутрамином, после лечения развился острый психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД (умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин), вазодилатация (покраснение кожи с ощущением тепла), обострение геморроя; в отдельных случаях - более выраженное повышение АД и учащение ЧСС.

Со стороны мочевыделительной системы: в единичных случаях - острый интерстициальный нефрит, мезангиокапиллярный гломерулонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения, пурпура Шенлейн-Геноха.

Чаще всего побочные эффекты проявляются в начале терапии (в первые 4 недели), их выраженность и частота возникновения с течением времени ослабевают.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боль в животе.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипофенилаланинемия.

Прочие: в отдельных случаях отмечались реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции), сыпь.

После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Средство для лечения ожирения центрального действия. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина, в меньшей степени - допамина. Ускоряет наступление и пролонгирует чувство насыщения, что приводит к уменьшению потребления пищи. Увеличивает расход энергии за счет стимуляции термогенеза путем опосредованной активации β₃-адренорецепторов. Действует на обе стороны баланса энергии и способствует снижению массы тела.

Сибутрамин и его метаболиты не высвобождают моноамины и не являются ингибиторами МАО, не обладают сродством к серотонинергическим, адренергическим, допаминергическим, мускариновым, гистаминовым, бензодиазепиновым и NMDA рецепторам.

Сапроптерин - искусственно синтезированный эквивалент природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование его применения у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапротерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

После приема внутрь сибутрамин быстро абсорбируется из ЖКТ. Практически полностью метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома CYP3А4 с образованием моно- (дисметилсибутрамин) и ди-дисметил (ди-дисметилсибутрамин) форм активных метаболитов (М1 и М2), а также путем гидроксилирования и конъюгирования с образованием неактивных метаболитов. C_max сибутрамина достигается через 1.2 ч, М1 и М2 – через 3-4 ч. C_max М1 и М2 после однократного приема внутрь в дозе 15 мг – 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл) и 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл) соответственно. Прием с пищей увеличивает время достижения C_max и снижает величину C_max дисметил метаболитов на 3 ч и 30% соответственно; не влияет на величину AUC дисметил метаболитов. Быстро и хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы: сибутрамин – 97%, М1 и М2 – 94%. T_1/2 сибутрамина – 1.1 ч, М1 – 14 ч, М2 – 16 ч. Выводится, в основном, почками в виде неактивных метаболитов.

При почечной недостаточности основные фармакокинетические параметры (C_max, T_1/2, AUC) сибутрамина и его активных метаболитов существенно не изменяются.

После приема внутрь сапроптерин абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max в плазме крови натощак достигается через 3-4 ч. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависят от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина, по сравнению с его приемом натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению его С_max в среднем, на 40-85%.

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени.

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В₁₂ могут повышать уровень ВН4.

После приема внутрь большая часть дозы выводится через кишечник, меньшая часть - почками.

Сибутрамин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны применять адекватные методы контрацепции.

Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.

Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода. Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Сапроптерин следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения у данной категории пациентов.

Не применяют у лиц старше 65 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения сибутрамина в гериатрии.

С осторожностью следует назначать сапроптерин пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. его безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлена.

Применять только в тех случаях, когда все мероприятия по снижению массы тела малоэффективны (т.е. снижение массы тела составляет менее 5 кг в течение 3 мес).

Лечение следует проводить только в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Таким образом, формируются предпосылки к стойкому изменению привычек питания и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела после отмены медикаментозной терапии.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, увеличивающими интервал QT, у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией, эпилепсией, с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (т.к. при этом возможно бессимптомное повышение концентрации сибутрамина в плазме крови), с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (т.к. неактивные метаболиты частично выводятся почками), у пациентов с моторными тиками или вокализмами в семейном анамнезе, одновременно с препаратами, повышающими АД и ЧСС (в т.ч. с лекарственными средствами, применяемыми при кашле, аллергии и простуде).

Не применяют у лиц старше 65 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения сибутрамина в гериатрии.

В период лечения следует контролировать АД и ЧСС: в первые 2 мес терапии - каждые 2 недели, затем ежемесячно. У пациентов с артериальной гипертензией (АД более 145/90 мм рт.ст.) контроль этих параметров следует осуществлять особенно тщательно и, при необходимости, более часто. Если АД при повторном измерении дважды превышало 145/90 мм рт.ст., то сибутрамин следует отменить.

При проведении регулярного медицинского контроля в период лечения следует обращать внимание на прогрессирующее диспноэ, боли в грудной клетке и отеки, хотя связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии не установлена.

Реакции на отмену сибутрамина (головная боль, повышенный аппетит) наблюдаются редко.

В период лечения не следует употреблять алкоголь из-за необходимости соблюдения диеты.

Не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения у данной категории пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами

В настоящее время не установлено влияние сибутрамина на способность к занятиям потенциально опасными видами деятельности. Однако исключить возможность такого воздействия нельзя. С осторожностью применять у пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин - тирозин - дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, т.к. при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует применять с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Использование в педиатрии

При применении сапроптерина у детей, особенно возраста до 1 года, следует проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении со средствами, ингибирующими активность изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин, циклоспорин) повышаются концентрации в плазме метаболитов сибутрамина, незначительно увеличивается интервал QT.

При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, дексаметазоном, антибиотиками группы макролидов возможно ускорение метаболизма сибутрамина.

При одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (с циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином), агонистами 5-HT₁-рецепторов, производными алкалоидов спорыньи, опиоидными анальгетиками, противокашлевыми средствами центрального действия повышается риск развития серотонинового синдрома.

Несмотря на то, что сопутствующее применение лекарственных препаратов из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата, триметоприма) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Следует с осторожностью назначать данные лекарственные средства при одновременном применении сапроптерина.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота (NO). Сапроптерин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия NO. К ним относятся классические донаторы NO (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.

Сапроптерин необходимо с осторожностью применять у пациентов, получающих леводопу, т.к. комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.