Совриад и Таксотер

• лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Рекомендуемая доза препарата Совриад - 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать целиком.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.

У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии - 24 недели).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии - 48 недель).

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

¹ - рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).

² - пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
³ - пациенты с частичным ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.

Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Отмена терапии

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад . В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер , проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер .

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер .

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м²; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м².

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м² каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м² внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м², сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза/сут.

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер , профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м² в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м², лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер /капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м² до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м², Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила следует использовать соответствующие инструкции по медицинскому применению.

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м². У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

• повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• период лактации;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
• противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад : нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью препарат Совриад следует применять:

• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
• при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты /амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3% пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
² - групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.
³ - групповой термин "повышение уровня билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
⁴ - групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
⁵ - групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
⁶ - групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
⁷ - групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад , были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель терапии препаратом Совриад .

Повышение уровня билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4% пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0.1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

ВГН= верхняя граница нормы
Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Со стороны системы кроветворения: очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м², и без проведения премедикации - 489.7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0.5 и 1.4 нмоль/л, соответственно.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного применения препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз/сут увеличивались увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. C_ss достигалось после 7 дней применения 1 раз/сут. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание

Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. C_max обычно достигаются через 4-6 ч после приема препарата. Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% и 69% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1.5 ч соответственно.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99.9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе "Лекарственное взаимодействие".

После однократного приема внутрь ¹⁴С-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C - 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут, КК не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2.4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5.2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад , стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад , эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3.4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C_max доцетаксела в плазме составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V_d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C_max, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Беременность и требования к контрацепции

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано при беременности, в т.ч. при беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0.5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме в дозах, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме в дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/сут в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/сут. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме в дозах от 500 мг/кг/сут. При развитии потомства крыс, получавших при беременности или в период лактации симепревир в дозах, примерно равных рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Лабораторные показатели

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад не следует применять у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад . Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Полиморфизм NS3 Q80K

Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер . При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер , поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м².

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер . У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер .

Содержание этанола

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.

Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, если взаимодействие не оценивалось - н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Направление стрелки (↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.

¹ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² - это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.

³ - сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.

⁴ - доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Симптомы. Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном применении в дозах до 400 мг 1 раз/сут в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание ЖКТ) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.