Солиан и Фирмаста Н 150

• лечение острой и хронической шизофрении, с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативной симптоматикой (уплощение аффекта, потеря эмоциональных и социальных связей), включая пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Для того чтобы открыть флакон с устройством "защита от детей" необходимо надавить на крышку флакона и провернуть ее. Назначенная доза набирается с помощью шприца (1 мл содержит 100 мг амисульприда).

Обычно, если суточная доза не превышает 400 мг, препарат можно принимать 1 раз/сут, если же суточная доза превышает 400 мг, то следует разделить ее на 2 приема.

При преобладании негативной симптоматики рекомендуется назначение амисульприда в дозе от 50 мг/сут до 300 мг/сут (в среднем в дозе 100 мг/сут). Подбор дозы должен проводиться индивидуально.

При смешанных эпизодах с продуктивной и негативной симптоматикой дозы следует подбирать так, чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами, в среднем они составляют от 400 мг до 800 мг. Поддерживающее лечение следует устанавливать индивидуально на уровне минимальных эффективных доз (в зависимости от реакции пациента).

Острые психотические эпизоды

Начало лечения: для приема внутрь применяются дозы от 400 до 800 мг. Максимальная доза никогда не должна превышать 1200 мг/сут.

Поддерживающая терапия: впоследствии подобранная доза сохраняется или корректируется в зависимости от реакции пациента. Во всех случаях поддерживающие дозы должны устанавливаться индивидуально на уровне минимально эффективных доз.

Особые группы пациентов

Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек является ограниченным. Выведение амисульприда осуществляется через почки. При почечной недостаточности дозу для пациентов с КК 30-60 мл/мин следует снижать наполовину, а для пациентов с КК 10-30 мл/мин - в 3 раза. Отсутствуют данные по приему амисульприда в дозе, превышающей 50 мг. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с КК <10 мл/мин, применение амисульприда у этой группы пациентов противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

В связи с тем, что препарат слабо метаболизируется в печени, снижения его дозы при печеночной недостаточности не требуется.

При применении препарата пациентам пожилого возраста следует соблюдать особую осторожность (см. раздел "Особые указания").

Эффективность и безопасность применения амисульприда у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. У детей и подростков в возрасте до 18 лет применение амисульприда противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Имеются ограниченные данные по применению амисульприда у подростков при шизофрении.

Внутрь 1 раз/сут.

Применяют при недостаточной эффективности ирбесартана или гидрохлоротиазида при монотерапии.

Начальная доза комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид составляет 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 300 мг/25 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к амисульприду или к другим компонентам препарата;
• сопутствующие пролактинзависимые опухоли (например, пролактинома гипофиза, рак молочной железы);
• феохромоцитома (диагностированная или подозреваемая);
• почечная недостаточность тяжелой степени с КК<10 мл/мин (отсутствие клинического опыта);
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения);
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид) при их применении не для лечения болезни Паркинсона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия леводопой, амантадином, апоморфином, бромокриптином, энтакапоном, лизуридом, перголидом, пирибедилом, прамипексолом, ропиниролом, селегилином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие нарушений ритма, включая потенциально опасную для жизни желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
  • другие лекарственные средства (бепридил, цизаприд, метадон, сультоприд, сульпирид, тиаприд, тиоридазин, дифеманила метилсульфат, эритромицин (в/в), спирамицин (в/в), мизоластин, винкамин (в/в), галофантрин, лумефантрин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, пентамидин, циталопрам, эсциталопрам, домперидон, гидроксизин).

С осторожностью следует применять:

• у пациентов с предрасполагающими факторами развития тяжелых желудочковых аритмий, включая потенциально угрожающую жизни желудочковую тахикардию типа "пируэт" (амисульприд способен дозозависимо удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт") (см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие"):
  • с врожденным удлиненным интервалом QT;
  • с приобретенным удлинением интервала QT (при комбинировании с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QTc, за исключением указанных в разделе "Противопоказания") (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
  • с брадикардией <55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию;
  • получающих сопутствующую терапию препаратами, способными вызывать гипокалиемию, выраженную брадикардию <55 уд./мин, замедлять внутрисердечную проводимость;
• у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. имеется риск кумуляции препарата, а опыт его применения при почечной недостаточности является ограниченным (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста, т.к. имеется повышенная предрасположенность к снижению АД и развитию чрезмерного седативного эффекта;
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с эпилепсией, т.к. амисульприд может снижать порог судорожной готовности;
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. амисульприд, как и другие блокаторы дофаминовых рецепторов, может усиливать проявления болезни Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (т.к. некоторые атипичные нейролептики, включая амисульприд, могут вызывать повышение концентрации глюкозы в крови);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин); анурия; одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к активным веществам; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

С осторожностью: стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии дикретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД); пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД); почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана); состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому); сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах); подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови); гиперкалиемия; одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии); системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков); одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия); симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида); одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена; аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы).

Нежелательные реакции (HP) представлены в соответствии со следующей градацией частоты их развития: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту развития НР не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения (см. раздел "Особые указания"); редко - агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: часто - амисульприд вызывает увеличение плазменных концентраций пролактина, обратимое после отмены препарата. Это может приводить к возникновению галактореи, аменореи, гинекомастии, болей в молочных железах и эректильной дисфункции; редко - доброкачественная опухоль гипофиза, такая как пролактинома.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; нечасто - гипергликемия (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения психики: часто - бессонница, чувство тревоги, ажитация, нарушение оргазма (оргазмическая дисфункция); нечасто - спутанность сознания.

Со стороны ЦНС:

• очень часто - экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гипокинезия, гиперсаливация, акатизия, дискинезия), которые обычно бывают умеренно выраженными при применении в оптимальных дозах и частично обратимыми при добавлении антихолинергических противопаркинсонических препаратов без прекращения лечения амисульпридом. Частота возникновения экстрапирамидных симптомов зависит от дозы. Поэтому у пациентов с преимущественно негативными симптомами, принимающих амисульприд в дозе 50-300 мг, частота возникновения экстрапирамидных расстройств является очень низкой. По данным клинических исследований при применении амисульприда наблюдалась достоверно меньшая частота возникновения экстрапирамидных симптомов, чем при применении галоперидола;
• часто - острая дистония (спастическая кривошея, окулогирный криз, тризм), обратимая при добавлении антихолинергических противопаркинсонических препаратов без прекращения лечения амисульпридом; сонливость;
• нечасто - поздняя дискинезия, характеризующаяся ритмичными, непроизвольными движениями преимущественно языка и/или мимических мышц, и возникающая обычно после длительного применения препарата (антихолинергические противопаркинсонические препараты в этих случаях неэффективны или могут усиливать симптоматику); судороги;
• редко - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением (см. раздел "Особые указания");
• частота неизвестна - синдром беспокойных ног с акатизией или без нее.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия; редко - удлинение интервала QT; желудочковые нарушения ритма, такие как полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, остановка сердца и внезапная смерть (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: часто - снижение АД; нечасто - повышение АД; редко - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, иногда с летальным исходом, и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - заложенность носа; аспирационная пневмония (главным образом, при одновременном применении с другими антипсихотическими средствами и средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, рвота, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - остеопения, остеопороз; частота неизвестна - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Травмы, осложнения и осложнения, вызванные проведением манипуляций: частота неизвестна - падения (иногда приводящие к переломам) как следствие развития НР, связанных с возможным нарушением равновесия.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, главным образом, трансаминаз.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота/рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Опыт постмаркетингового применения

Ирбесартан

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.

Амисульприд является антипсихотическим препаратом из группы замещенных бензамидов. Фармакодинамический профиль амисульприда обусловлен селективной и преимущественной аффинностью к подтипам D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов лимбической системы. Амисульприд не имеет аффинности к серотониновым и другим нейрорецепторам, таким как гистаминовые, холинергические и адренергические рецепторы.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что при использовании в высоких дозах амисульприд в большей степени блокирует дофаминергические нейроны мезолимбической системы, чем аналогичные нейроны в системе стриатума. Этой специфической аффинностью объясняется, по-видимому, преобладание антипсихотических эффектов амисульприда над его экстрапирамидными эффектами.

При применении в низких дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D₂ и D₃ дофаминовые рецепторы, чем может объясняться его положительное влияние на негативные симптомы.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация активных веществ обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для проявления фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект развивается в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид. Антигипертензивный эффект комбинации проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта данной комбинации в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан+гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт. ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч.

Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Всасывание

У амисульприда отмечаются два абсорбционных пика: один достигается быстро, через 1 ч, а второй - между 3 и 4 часом после приема препарата. Соответствующие этим пикам C_max в плазме после приема препарата в дозе 50 мг составляют 39±3 нг/мл и 54±4 нг/мл.

Богатая углеводами пища достоверно снижает AUC, Т_max, C_max амисульприда в плазме крови, в то время как богатая жирами пища изменений вышеуказанных фармакокинетических показателей не вызывает. Однако значение этих наблюдений в повседневной клинической практике неизвестно.

Распределение

V_d равен 5.8 л/кг. В связи с низкой степенью связывания с белками плазмы (16%) не ожидается взаимодействия амисульприда с другими препаратами на уровне связи с белком. Абсолютная биодоступность составляет 48%.

Метаболизм

Амисульприд незначительно метаболизируется в печени (около 4%), идентифицированы два неактивных метаболита. При курсовом приеме накопления амисульприда не происходит, и его фармакокинетика не изменяется.

Выведение

При приеме внутрь T_1/2 амисульприда составляет приблизительно 12 ч. Амисульприд выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет примерно 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Т_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется, но системный клиренс уменьшается в 2.5-3 раза. AUC амисульприда при почечной недостаточности легкой степени увеличивается вдвое, а при почечной недостаточности средней степени тяжести - почти десятикратно (см. раздел "Режим дозирования"). Опыт применения препарата при почечной недостаточности является ограниченным, отсутствуют данные по применению амисульприда в дозе, превышающей 50 мг. Амисульприд практически не выводится с помощью гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. В связи с тем, что амисульприд незначительно метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности накопления препарата не ожидается и снижения его доз не требуется.

Пациенты пожилого возраста. При сравнении фармакокинетических показателей пациентов старше 65 лет с таковыми у пациентов более молодого возраста установлено, что у пациентов пожилого возраста после однократного приема внутрь амисульприда в дозе 50 мг значения C_max, T_1/2 и AUC выше на 10-30%. Данные по показателям фармакокинетики у пациентов пожилого возраста при курсовом приеме амисульприда отсутствуют.

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Ирбесартан

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность ирбесартана - 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч. Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max гидрохлоротиазида в плазме достигается через 1-2.5 ч. Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению амисульприда беременными женщинами. Безопасность приема амисульприда во время беременности не установлена. Поэтому применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста при приеме амисульприда следует применять эффективные методы контрацепции.

Амисульприд проходит через плаценту.

Новорожденные, которые подвергались во время III триместра беременности внутриутробному воздействию нейролептиков, включая Солиан , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений при вскармливании. Поэтому такие новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Амисульприд обнаруживался в грудном молоке у женщин, принимающих амисульприд, поэтому кормление грудью во время его приема противопоказано.

Данные доклинических исследований

В экспериментальных исследованиях на животных амисульприд не продемонстрировал прямого или косвенного воздействия, связанного с генотоксичностью и эмбриотоксичностью.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами амисульприда (эффект, опосредованный пролактином).

Применение амисульприда у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не установлены). Имеются ограниченные данные по применению амисульприда у подростков при шизофрении.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, т.к. имеется повышенная предрасположенность к снижению АД и развитию чрезмерного седативного эффекта.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Как и при применении других нейролептиков, при применении амисульприда (особенно в высоких дозах) может развиться ЗНС (потенциально летальное осложнение), характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными расстройствами, повышенной концентрацией КФК в крови. При развитии гипертермии, особенно на фоне применения нейролептиков в высоких дозах, все антипсихотические препараты, включая амисульприд, должны быть отменены.

Рабдомиолиз также наблюдался у пациентов без ЗНС.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Следует соблюдать осторожность при назначении блокаторов дофаминовых рецепторов, в частности, амисульприда, при болезни Паркинсона, т.к. при его применении возможно ухудшение течения этого заболевания. У пациентов с болезнью Паркинсона амисульприд следует применять только в случае, если невозможно избежать его применения. Если пациенту с болезнью Паркинсона, получающему агонисты дофаминовых рецепторов, необходимо лечение амисульпридом, то агонисты дофаминовых рецепторов следует отменять постепенно (путем постепенного снижения дозы до полной их отмены), т.к. резкая отмена может привести к развитию ЗНС.

Экстрапирамидный синдром

Для коррекции экстрапирамидных симптомов, возникших на фоне лечения амисульпридом, следует применять м-холиноблокаторы центрального действия (а не агонисты дофаминовых рецепторов).

Удлинение интервала QT

В связи с тем, что амисульприд вызывает дозозависимое увеличение продолжительности интервала QT, при его применении увеличивается риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт". Поэтому, если позволяет состояние пациента, перед назначением амисульприда рекомендуется провести ЭКГ и определить концентрации электролитов в крови, выявить и, по возможности, скорректировать факторы, которые могут способствовать возникновению этих опасных нарушений ритма (такие как брадикардия <55 уд./мин; электролитные нарушения (гипокалиемия); врожденное или приобретенное удлинение интервала QT; одновременный прием препаратов, способных вызывать выраженную брадикардию (<55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости, увеличивать продолжительность интервала QT) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Употребление этанола

Во время лечения амисульпридом нельзя принимать этанол и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Пациенты с эпилепсией

Вследствие способности препарата понижать порог судорожной готовности, при применении амисульприда пациентами с эпилепсией за ними следует проводить тщательное клиническое и, по возможности, электроэнцефалографическое наблюдение.

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Некоторые атипичные нейролептики, включая амисульприд, могут вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета при назначении амисульприда следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных у группы пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших лечение некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений (острых нарушений мозгового кровообращения) по сравнению с приемом плацебо. Механизм такого увеличения риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов. Амисульприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста амисульприд, как и другие нейролептики, следует применять с особой осторожностью из-за возможного риска снижения АД или развития чрезмерного седативного эффекта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель), проведенных, главном образом, у пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что у них имелся 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем у пациентов, получавших плацебо. В ходе типичного 10-недельного исследования частота смерти у пациентов, получавших эти лекарственные препараты, составляла 4.5%, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших плацебо, и составлявшей 2.6 %.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, не ясна.

Синдром отмены

При резком прекращении приема высоких терапевтических доз нейролептиков были описаны случаи развития синдрома отмены. При приеме амисульприда сообщалось о возникновении непроизвольных двигательных расстройств, таких как акатизия, нарушение мышечного тонуса и дискинезия. Поэтому при отмене амисульприда рекомендуется проводить постепенное снижение дозы.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда с летальным исходом. Поэтому амисульприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Амисульприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении амисульприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе, семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Доброкачественная опухоль гипофиза

Амисульприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. При применении амисульприда сообщалось о случаях развития доброкачественных опухолей гипофиза, таких как пролактинома.

При высоких концентрациях пролактина в плазме крови или клинических признаках и симптомах опухоли гипофиза (таких как дефекты полей зрения и головная боль) необходимо провести рентгенологическое обследование (например, магнитно-резонансную томографию) гипофиза. При подтверждении диагноза опухоль гипофиза лечение амисульпридом должно быть прекращено.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение амисульприда осуществляется почками. При нарушении функции почек дозы препарата должны снижаться (см. раздел "Режим дозирования").

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

При применении антипсихотических препаратов, включая препарат Солиан , сообщалось о развитии лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза. Не имеющие объяснения инфекции или лихорадка могут быть связаны с гематологическими нарушениями (см. раздел "Побочное действие") и требуют немедленного гематологического обследования.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, что может вызывать развитие аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вождение и управление транспортными средствами противопоказано у пациентов с острой и хронической шизофренией с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативной симптоматикой (уплощение аффекта, потеря эмоциональных и социальных связей), включая пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Следует информировать пациентов, занимающихся другими видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, о возможности появления у них сонливости, нечеткости зрения и снижения психомоторных реакций во время приема амисульприда, особенно в начале лечения, т.к. это может быть опасным при занятии этими видами деятельности.

При применении данной комбинации чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемию и/или гипонатриемия следует скорректировать до начала применения данной комбинации.

У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, что связано с присутствием гидрохлоротиазида. При применении у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременное применение ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, из-за наличия в комбинации ирбесартана, может иметь место гиперкалиемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с данной комбинацией. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов. При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, а также возможна манифестация латентного сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его применением. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания в анамнезе на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, редко, с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая данную комбинацию.

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Применение данной комбинации при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, влияющие на РААС.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности на фоне применения данной комбинации следует соблюдать осторожность.

Противопоказанные комбинации

С препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать пароксизмальные тахикардии, включая потенциально летальную полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• с антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• с бепридилом, цизапридом, метадоном, сультопридом, сульпиридом, тиапридом, тиоридазином, дифеманила метилсульфатом, эритромицином (в/в), спирамицином (в/в), мизоластином, винкамином (в/в), галофантрином, лумефантрином, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, пентамидином, домперидоном, гидроксизином;
• с циталопрамом, эсциталопрамом

Повышается риск развития пароксизмальных тахикардий, включая потенциально летальную полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Противопоказания").

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид) при их применении не для лечения болезни Паркинсона

Взаимный антагонизм эффектов агонистов дофаминовых рецепторов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать или усиливать психотическую симптоматику.

С леводопой (см. раздел "Противопоказания")

Реципрокный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, увеличивающими риск возникновения потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• с препаратами, вызывающими брадикардию (бета-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, клонидин, гуанфацин, сердечные гликозиды, донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид);

• с препаратами, вызывающими гипокалиемию (с диуретиками, вызывающими гипокалиемию; слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника; в/в вводимым амфотерицином В; глюкокортикостероидами; тетракозактидами) - при их применении следует обязательно восстанавливать потери калия и поддерживать нормальный уровень калия в крови;
• с некоторыми нейролептиками (галоперидолом, пимозидом, пипотиазином, сертиндолом, хлорпромазином, левомепромазином, циамемазином, вералипридом, дроперидолом), имипраминовыми антидепрессантами, препаратами лития, азольными противогрибковыми средствами.

Возрастает риск развития желудочковых аритмий, в частности, желудочковой тахикардии типа "пируэт".

С этанолом

Амисульприд усиливает центральные эффекты этанола. Этанол усиливает седативное действие нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

Взаимный антагонизм эффектов агонистов дофаминовых рецепторов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать или усиливать психотическую симптоматику. Амисульприд может усиливать симптомы болезни Паркинсона.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Со средствами, угнетающими ЦНС: производными морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитуратами; бензодиазепинами; небензодиазепиновыми анксиолитиками; снотворными средствами; антидепрессантами с седативным эффектом (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом; гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин); нейролептиками; баклофеном; талидомидом, пизотифеном

Выраженное усиление угнетающего действия на ЦНС. Дополнительное снижение концентрации внимания, что создает большую опасность для водителей транспорта и лиц, работающих с механизмами.

С гипотензивными препаратами, включая бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол)

Риск развития артериальной гипотензии, в частности, ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). В отношении бета-адреноблокаторов дополнительно см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Нерекомендуемые комбинации".

С клозапином

Совместное применение с клозапином может приводить к увеличению концентрации амисульприда в плазме крови.

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других, способных повышать содержание калия в крови лекарственных средств (гепарин), возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное с ирбесартаном применение гидрохлоротиазида может уменьшить частоту развития этого эффекта.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта ингибиторов рецепторов ангиотензина II.

При одновременном применении с этанолом, барбитуратами или наркотическими средствами может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами и инсулином может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении данной комбинации и противоподагрических средств может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при применении гидрохлоротиазида.

При совместном применении с сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных гидрохлоротиазидом, возрастает опасность развития аритмий.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол (колестирамин, колестипол) снижается. Следует разделять по времени прием данной комбинации и этих препаратов не менее чем на 4 ч.

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития, что повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с солями лития; рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП) могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данной комбинации, может потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом; при их сочетании следует контролировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед общей анестезией, в результате чего может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с применением гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед общей анестезией следует применять в уменьшенных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за 1 неделю до хирургического вмешательства.

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может ассоциироваться с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови во время совместного применения этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ увеличивается риск развития гипокалиемии.

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с антихолинергическими лекарственными средствами (например, с атропином, бипериденом) повышается биодоступность диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение почками цитотоксических средств (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Симптомы: значительное усиление известных фармакологических эффектов препарата (таких как сонливость, седативный эффект, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы, кома). Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации с другими психотропными препаратами. Следует иметь в виду, что передозировка может быть вызвана одновременным приемом нескольких препаратов.

Лечение: специфического антидота для амисульприда нет. В случае передозировки следует контролировать и поддерживать основные жизненно важные функции организма вплоть до полного выхода пациента из состояния передозировки. При передозировке проведение ЭКГ-мониторирования является обязательным, т.к. имеется риск удлинения интервала QT и развития опасных для жизни нарушений ритма (см. раздел "Побочное действие"). В случае появления тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применять м-холиноблокаторы центрального действия, например, тригексифенидил. Проведение гемодиализа является нецелесообразным, т.к. выведение амисульприда при помощи гемодиализа является незначительным.