Соликва СолоСтар и Эзетимиб

В комбинации с метформином в сочетании или без сочетания с ингибиторами НГЛТ2 (натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 типа) с целью улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (в качестве дополнения к диетотерапии и повышенной физической нагрузке) при неэффективности:

• пероральных гипогликемических препаратов;
• комбинации пероральных гипогликемических препаратов с базальным инсулином;
• комбинации пероральных гипогликемических препаратов с агонистами рецепторов ГПП1;
• монотерапии базальным инсулином.

Первичная гиперхолестеринемия

• в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС- ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;
• в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ХС-не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• в комбинации со статинами для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ИБС;

Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек

• в комбинации с симвастатином для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

• в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС-ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

• для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Для удобства индивидуального подбора дозы препарат Соликва СолоСтар выпускается в двух шприц-ручках, предоставляющих выбор различных доз.

Различия между этими двумя шприц-ручками заключаются в диапазоне доз действующих веществ в шприц-ручках (см. ниже).

• Соликва СолоСтар 100 ЕД/мл и 50 мкг/мл: шприц-ручка 10-40
  • 1 единица препарата в этой шприц-ручке Соликва СолоСтар содержит 1 ЕД инсулина гларгин и 0.5 мкг ликсисенатида.
  • Эта шприц-ручка дает возможность получения суточной дозы от 10 до 40 единиц препарата Соликва СолоСтар (от 10 до 40 ЕД инсулина гларгин в комбинации с ликсисенатидом в дозе от 5 мкг до 20 мкг).

• Соликва СолоСтар 100 ЕД/мл и 33 мкг/мл: шприц-ручка 30-60
  • 1 единица препарата в этой шприц-ручке Соликва СолоСтар содержит 1 ЕД инсулина гларгин и 0.33 мкг ликсисенатида.
  • Эта шприц-ручка дает возможность получения суточной дозы от 30 до 60 единиц препарата Соликва СолоСтар (от 30 до 60 ЕД инсулина гларгин в комбинации с ликсисенатидом в дозе от 10 мкг до 20 мкг).

Во избежание ошибочного введения препарата из другой шприц-ручки (с другой дозировкой), следует удостовериться в том, что в рецепте указана соответствующая назначению врача шприц-ручка Соликва СолоСтар : шприц-ручка Соликва СолоСтар (10-40) или шприц-ручка Соликва СолоСтар (30-60).

Максимальная суточная доза препарата Соликва СолоСтар составляет 60 единиц (60 ЕД инсулина гларгин и 20 мкг ликсисенатида).

Препарат Соликва СолоСтар вводят п/к 1 раз/сут в течение 1 ч перед любым приемом пищи. Предпочтительно, чтобы прандиальная (перед приемом пищи) инъекция препарата Соликва СолоСтар проводилась ежедневно перед одним и тем же приемом пищи, выбранным, как наиболее подходящий для пациента. В случае пропуска введения дозы препарата Соликва СолоСтар , ее следует ввести в течение 1 ч перед следующим приемом пищи.

Дозу препарата Соликва СолоСтар следует подбирать индивидуально на основании клинического ответа и титровать, исходя из потребности пациента в инсулине. Доза ликсисенатида увеличивается или уменьшается вместе с дозой инсулина гларгин, а также зависит от того, какая из вышеуказанных шприц-ручек используется.

Коррекцию дозы или изменение времени введения препарата Соликва СолоСтар следует проводить только под врачебным наблюдением с соответствующим мониторингом концентрации глюкозы в крови (см. раздел "Особые указания").

Начало терапии препаратом Соликва СолоСтар

Начальная доза препарата Соликва СолоСтар

Перед началом терапии препаратом Соликва СолоСтар следует прекратить терапию любым другим базальным инсулином, агонистами рецепторов ГПП1, пероральными гипогликемическими средствами (кроме метформина и ингибиторов НГЛТ2).

Начальная доза препарата Соликва СолоСтар выбирается, исходя из предшествующего лечения гипогликемическими препаратами, и не должна превышать начальную дозу ликсисенатида 10 мкг.

Начальная доза препарата Соликва СолоСтар

* Если применялся другой базальный инсулин:

• Для расчета стартовой дозы препарата Соликва СолоСтар , при переводе с базального инсулина, вводимого 2 раза в сутки, или инсулина гларгин 300 ЕД/мл, вводимого 1 раз в сутки, необходимо сначала уменьшить на 20% суточную дозу применяемого инсулина, а затем выбрать стартовую дозу препарата Соликва СолоСтар , используя приведенную выше таблицу: 10 или 20 единиц препарата в шприц-ручке (10-40) или 30 единиц препарата в шприц-ручке (30-60).
• Для любых других базальных инсулинов следует применять те же рекомендации, что и для инсулина гларгин (100 ЕД/мл).

Титрование дозы препарата Соликва СолоСтар

Препарат Соликва СолоСтар следует дозировать в соответствии с индивидуальной потребностью пациента в инсулине. С целью улучшения гликемического контроля рекомендуется корректировать дозу препарата на основании определения концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

При переходе на терапию препаратом Соликва СолоСтар и в последующие недели рекомендуется проведение тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови.

• Если лечение пациента начинается с использования шприц-ручки Соликва СолоСтар (10-40), то с помощью этой шприц-ручки доза может титроваться до 40 единиц препарата.
• При общих суточных дозах > 40 единиц препарата/сутки следует перейти на использование шприц-ручки Соликва СолоСтар (30-60).
• Если лечение пациента начинается с использования шприц-ручки Соликва СолоСтар (30-60), то с помощью этой шприц-ручки доза может титроваться до 60 единиц препарата.
• При общих суточных дозах > 60 единиц препарата/сутки нельзя использовать препарат Соликва СолоСтар .

Способ введения

Препарат Соликва СолоСтар следует вводить в подкожно-жировую клетчатку передней брюшной стенки, плеч или бедер.

С целью уменьшения риска развития липодистрофии место инъекций следует менять при каждой новой инъекции в пределах одной из рекомендуемых областей для введения.

На скорость абсорбции и, соответственно, на начало и продолжительность действия могут влиять физическая нагрузка и другие изменяющиеся факторы, такие как стресс, сопутствующие заболевания, или изменения одновременно принимаемых лекарственных препаратов или диеты.

Препарат Соликва СолоСтар нельзя вводить в/в и в/м.

После первого введения препарата шприц-ручкой можно пользоваться в течение 4 недель, храня при температуре ниже 25°С в защищенном от света месте (не замораживать и не в холодильнике).

Более подробную информацию по проведению инъекций с помощью шприц-ручки Соликва СолоСтар 10-40 см. далее в "Инструкции по использованию шприц-ручки Соликва СолоСтар 10-40 (для доз 10-40 единиц препарата в сутки)".

Более подробную информацию по проведению инъекций с помощью шприц-ручки Соликва СолоСтар 30-60 см. далее в "Инструкции по использованию шприц-ручки Соликва СолоСтар 30-60 (для доз 30-60 единиц препарата в сутки)".

Применение в особых клинических группах пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Соликва СолоСтар у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет. Препарат Соликва СолоСтар можно применять у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Доза должна корректироваться индивидуально, исходя из мониторинга концентраций глюкозы в крови. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата Соликва СолоСтар не изучалось.

Коррекции дозы ликсисенатида у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться вследствие снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться частый мониторинг концентрации глюкозы в крови и коррекция дозы препарата Соликва СолоСтар .

Пациенты с почечной недостаточностью. Отсутствует терапевтический опыт применения ликсисенатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальной почечной недостаточностью, поэтому применение ликсисенатида у этих групп пациентов противопоказано. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести может снижаться потребность в инсулине вследствие замедления метаболизма инсулина. У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться частый мониторинг концентрации глюкозы в крови и коррекция дозы препарата Соликва СолоСтар .

В шприц-ручках Соликва СолоСтар содержится инсулин гларгин и ликсисенатид в фиксированном соотношении.

Лекарственная комбинация в шприц-ручке Соликва СолоСтар 10-40 предназначена для ежедневного введения от 10 до 40 ЕД инсулина гларгин и от 5 мкг до 20 мкг ликсисенатида.

• Никогда не используйте иглы повторно. В случае повторного использования иглы Вы можете не получить нужную Вам дозу (введение меньшей дозы) или получить слишком большую дозу (передозировка), т.к. возможна закупорка иглы.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки. При использовании шприца Вы не сможете получить правильное количество препарата.

Сохраните эту инструкцию для обращения к ней за справками в будущем.

Важная информация

• Никогда не пользуйтесь одной шприц-ручкой одновременно с другим человеком – она предназначена для индивидуального использования.
• Никогда не пользуйтесь шприц-ручкой, если она повреждена или Вы не уверены в том, что она исправна.
• Всегда проводите тест на безопасность.
• Всегда имейте при себе запасную шприц-ручку и запасные иглы, на тот случай, если они потеряются или станут неисправными.
• Перед тем как начать пользоваться шприц-ручкой, узнайте у медицинского работника, как правильно проводить подкожную инъекцию.
• В случае наличия у Вас затруднений при обращении с этой шприц-ручкой, например, в случае проблем со зрением, Вам может потребоваться помощь других лиц, способных следовать всем рекомендациям данной инструкции по пользованию шприц-ручкой Соликва СолоСтар .
• Перед использованием шприц-ручки, прочитайте эту инструкцию. Если Вы не будете следовать всем ее рекомендациям, Вы можете получить слишком много или слишком мало препарата.

Дополнительные средства, которые Вам потребуются:

• Новая стерильная игла (см. ШАГ 2).
• Спиртовая салфетка.
• Резистентный к проколам контейнер для использованных игл и шприц-ручек (см. раздел "Утилизация шприц-ручек").

Указание мест для проведения инъекций

Внешний вид шприц-ручки Соликва СолоСтар 10-40

* Вы можете не видеть плунжер, пока не введете несколько доз.

ШАГ 1: Проверка шприц-ручки

Выньте новую шприц-ручку из холодильника не менее чем за 1 час до проведения инъекции. Введение холодного препарата является более болезненным.

A. Проверка названия и срока годности на этикетке шприц-ручки.

Удостоверьтесь в том, что у Вас правильный (нужный Вам) препарат. Шприц-ручка Соликва СолоСтар 10-40 имеет желтый цвет.

• Не используйте шприц-ручку Соликва СолоСтар 10-40, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 10 единиц или больше 40 единиц препарата.
• Не используйте шприц-ручку после окончания срока годности

B. Снимите колпачок со шприц-ручки.

C. Проверьте прозрачность препарата.

• Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный, имеет окраску или содержит частицы.

D. Протрите резиновую герметизирующую пробку спиртовой салфеткой.

Если у Вас имеются другие шприц-ручки

• Если Вы имеете другие шприц-ручки, особенно важно удостовериться в том, что Вы взяли правильный (нужный Вам) препарат.

ШАГ 2: Присоединение новой иглы

• Не используйте иглы повторно. Всегда используйте новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет предотвратить закупорку иглы, контаминацию (загрязнение) иглы и инфекцию.
• Всегда используйте иглы, которые совместимы со шприц ручкой Соликва СолоСтар , например, иглы BD Микро-Файн Плюс (BD Micro-Fine Plus), Юнифайн Пентипс Плюс (Unifine Pentips Plus), Инсупен (Insupen).

A. Возьмите новую иглу и удалите защитное покрытие.

B. Держите иглу прямо перед шприц-ручкой и прикрутите ее на шприц-ручку до фиксации. Не прилагайте чрезмерных усилий при прикручивании иглы.

C. Снимите наружный колпачок иглы. Сохраните его для использования в дальнейшем.

D. Снимите внутренний колпачок с иглы и выбросьте его.

Обращение с иглами

• Будьте осторожны при обращении с иглами - это предотвратит повреждение иглой и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3: Проведите тест на безопасность

Обязательно перед каждой инъекцией проводите тест на безопасность - он проводится для проверки того, что шприц-ручка и игла работают надлежащим образом, а также для того чтобы быть уверенным, что Вы введете правильную дозу препарата.

A. Наберите 2 единицы препарата путем вращения селектора дозы до того момента, когда указатель дозы не окажется на отметке 2.

B. Нажмите до упора на кнопку ввода дозы.

• Если препарат выходит из кончика иглы, шприц-ручка работает правильно.

Если жидкость не показывается из кончика иглы:

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3 раз, перед тем как покажется препарат.
• Если препарат не выходит из кончика иглы после третьего повтора этого шага, возможно, имеет место закупорка иглы. Если это произошло:
  • Замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2).
  • Затем повторите тест на безопасность (ШАГ 3).

• Не используйте шприц-ручку, если препарат все же не выходит из кончика иглы. Используйте новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

Если Вы видите пузырьки воздуха

• Вы можете видеть пузырьки воздуха в препарате. Это нормально, они не причинят Вам вреда.

ШАГ 4: Набор дозы

• Используйте шприц-ручку только для введения однократной суточной дозы от 10 до 40 единиц препарата.
• Никогда не набирайте дозу и не нажимайте на кнопку введения дозы без присоединенной иглы. Это может повредить шприц-ручку.

A. Удостоверьтесь в том, что игла присоединена и доза установлена на "0".

A. Вращайте селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется на одной линии с нужной Вам дозой.

• Если Вы провернули селектор дозы дальше нужной Вам дозы, то можно повернуть его назад.
• Если в шприц-ручке нет достаточного количества единиц препарата для нужной Вам дозы, селектор дозы остановится на количестве оставшихся в шприц-ручке единиц препарата.
• Если Вы не можете набрать всю назначенную Вам дозу, используйте новую шприц-ручку или введите оставшиеся в шприц-ручке единицы препарата и используйте новую шприц-ручку для того, чтобы ввести недостающие единицы препарата до полной дозы. Только в этом случае допускается введение оставшейся дозы менее 10 единиц препарата. Всегда используйте другую шприц-ручку Соликва СолоСтар 10-40, чтобы дополнить необходимую Вам дозу, а не шприц-ручку Соликва СолоСтар 30-60.

Как читать показания окна дозы

• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная суточная доза менее 10 единиц препарата, которые показываются в виде белых цифр на черном фоне.

Единицы препарата в шприц-ручке

• Шприц-ручка содержит в общей сложности 300 единиц препарата. Вы может набирать Вашу дозу с шагом в 1 единицу.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 10 единиц или более 40 единиц препарата.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной дозы.

ШАГ 5: Введение дозы

Если Вы испытываете затруднения при нажатии на кнопку ввода дозы, не применяйте силу, так как это может повредить шприц-ручку. За помощью обратитесь к ШАГУ 5 E ниже.

A. Выберите место для инъекции, как показано на рисунке выше.

B. Введите иглу в кожу, как Вам было показано Вашим медицинским работником.

• Не прикасайтесь пока к кнопке ввода дозы.

C. Поместите большой палец на кнопку ввода дозы. Затем нажмите до упора и удерживайте в этом положении.

• Не нажимайте на кнопку ввода дозы под углом - большой палец может блокировать проворачивание селектора дозы.

D. Нажимайте на кнопку ввода дозы, и когда вы увидите "0" в окне дозы, медленно досчитайте до 10.

• Это будет гарантировать, что Вы ввели полную дозу.

E. После удерживания кнопки ввода дозы и счета до 10 отпустите кнопку ввода. Затем извлеките иглу из кожи.

Если возникают затруднения при нажатии на кнопку ввода

• Смените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2), затем проведите тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Если все равно сохраняются затруднения при нажатии на кнопку ввода, возьмите новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

ШАГ 6: Удаление иглы

• Будьте осторожны при обращении с иглами - это предотвратит повреждение иглой и перекрестную инфекцию.
• Никогда не надевайте внутренний колпачок иглы назад на использованную иглу.

A. Возьмите наружный колпачок иглы двумя пальцами. Держите иглу прямо и введите ее в наружный колпачок иглы.

• Если игла будет введена в колпачок под углом, она может его проткнуть.

B. Крепко обхватите широкую часть наружного колпачка иглы. Прокрутите Вашу шприц-ручку несколько раз другой рукой, чтобы снять иглу.

• Если игла не снялась с первого раза, повторите попытку.

C. Выбросьте использованную иглу в резистентный к проколам контейнер (см. раздел "Утилизация шприц-ручки")

D. Закройте шприц-ручку ее колпачком

• Не помещайте шприц-ручку в холодильник

Срок использования

• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Как хранить шприц-ручку

Перед первым использованием

• Храните новые шприц-ручки в холодильнике при температуре 2-8°C.
• Шприц-ручки нельзя замораживать.

После первого использования

• Храните шприц-ручку при температуре ниже 25 °C.
• Не помещайте шприц-ручку обратно в холодильник.
• Не нагревайте шприц-ручку.
• Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямого света.
• Никогда не храните шприц-ручку с присоединенной иглой.
• Храните шприц-ручку, закрытой колпачком, для защиты от света.
• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Обращение со шприц-ручкой

Обращайтесь со шприц-ручкой с осторожностью.

• Не роняйте шприц-ручку, избегайте ее удара о твердые поверхности.
• Если Вы думаете, что шприц-ручка, возможно, повреждена, не пытайтесь починить ее, используйте новую шприц-ручку.

Предохраняйте шприц-ручку от попадания пыли и грязи.

• Вы можете очищать наружную поверхность шприц-ручки, протирая ее влажной тканью. Не замачивайте, не мойте и не смазывайте шприц-ручку – это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки

• Снимите иглу, перед тем как выбросить шприц-ручку.
• Утилизируйте использованные шприц-ручки согласно указаниям медицинского работника.

В шприц-ручках Соликва СолоСтар содержится инсулин гларгин и ликсисенатид в фиксированном соотношении.

Лекарственная комбинация в шприц-ручке Соликва СолоСтар 30-60 предназначена для ежедневного введения от 30 до 60 ЕД инсулина гларгин и от 10 мкг до 20 мкг ликсисенатида.

• Никогда не используйте иглы повторно. В случае повторного использования иглы Вы можете не получить нужную Вам дозу (введение меньшей дозы) или получить слишком большую дозу (передозировка), т.к. возможна закупорка иглы.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки. При использовании шприца Вы не сможете получить правильное количество препарата.

Сохраните эту инструкцию для обращения к ней за справками в будущем.

Важная информация

• Никогда не пользуйтесь одной шприц-ручкой одновременно с другим человеком - она предназначена для индивидуального использования.
• Никогда не пользуйтесь шприц-ручкой, если она повреждена, или Вы не уверены в том, что она исправна.
• Всегда проводите тест на безопасность.
• Всегда имейте при себе запасную шприц-ручку и запасные иглы, на тот случай, если они потеряются или станут неисправными.
• Перед тем как начать пользоваться шприц-ручкой, узнайте у медицинского работника, как правильно проводить подкожную инъекцию.
• В случае наличия у Вас затруднений при обращении с этой шприц-ручкой, например, в случае проблем со зрением, Вам может потребоваться помощь других лиц, способных следовать всем рекомендациям данной инструкции по пользованию шприц-ручкой Соликва СолоСтар .
• Перед использованием шприц-ручки, прочитайте эту инструкцию. Если Вы не будете следовать всем ее рекомендациям, Вы можете получить или слишком много или слишком мало препарата.

Дополнительные средства, которые Вам потребуются:

• Новая стерильная игла (см. ШАГ 2).
• Спиртовая салфетка.
• Резистентный к проколам контейнер для использованных игл и шприц-ручек (см. раздел "Утилизация шприц-ручек").

Указание мест для проведения инъекций

Внешний вид шприц-ручки Соликва СолоСтар 30-60

* Вы можете не видеть плунжер, пока не введете несколько доз.

ШАГ 1: Проверка шприц-ручки

Выньте новую шприц-ручку из холодильника не менее чем за 1 час до проведения инъекции. Введение холодного препарата является более болезненным.

А. Проверка названия и срока годности на этикетке шприц-ручки.

• Удостоверьтесь в том, что у Вас правильный (нужный Вам) препарат. Шприц-ручка Соликва СолоСтар 30-60 имеет оливковый цвет.
• Не используйте шприц-ручку Соликва СолоСтар 30-60, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 30 единиц или больше 60 единиц препарата.
• Не используйтешприц-ручку после окончания срока годности.

В. Снимите колпачок со шприц-ручки.

С. Проверьте прозрачность препарата.

• Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный, имеет окраску или содержит частицы.

D. Протрите резиновую герметизирующую пробку спиртовой салфеткой.

Если у Вас имеются другие шприц-ручки

• Если Вы имеете другие шприц-ручки, особенно важно удостоверится в том, что Вы взяли правильный (нужный Вам) препарат.

ШАГ 2: Присоединение новой иглы

• Не используйте иглы повторно. Всегда используйте новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет предотвратить закупорку иглы, контаминацию иглы и инфекцию.
• Всегда используйте иглы, которые совместимы со шприц ручкой Соликва СолоСтар , например, иглы компаний BD Микро-Файн Плюс (BD Micro-Fine Plus), Юнифайн Пентипс Плюс (Unifine Pentips Plus), Инсупен (Insupen).

A. Возьмите новую иглу и удалите защитное покрытие.

B. Держите иглу прямо перед шприц-ручкой и прикрутите ее на шприц-ручку до фиксации. Не прилагайте чрезмерных усилий при прикручивании иглы.

C. Снимите наружный колпачок иглы. Сохраните его для использования в дальнейшем.

D. Снимите внутренний колпачок с иглы и выбросьте его.

Обращение с иглами

• Будьте осторожны при обращении с иглами – это предотвратит повреждение иглой и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3: Проведите тест на безопасность

Обязательно перед каждой инъекцией проводите тест на безопасность – он проводится для проверки того, что шприц-ручка и игла работают надлежащим образом, а также для того чтобы быть уверенным, что Вы введете правильную дозу препарата.

A. Наберите 2 единицы препарата путем вращения селектора дозы до того момента, когда указатель дозы не окажется на отметке 2.

B. Нажмите до упора на кнопку проведения инъекции.

• Если препарат выходит из кончика иглы, шприц-ручка работает правильно.

Если жидкость не показывается из кончика иглы:

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3-х раз, перед тем как покажется препарат.
• Если препарат не выходит из кончика иглы после третьего повтора этого шага, возможно, имеет место закупорка иглы. Если это произошло:
  • Замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2).
  • Затем повторите тест на безопасность (см. ШАГ 3).

• Не используйте шприц-ручку, если препарат все же не выходит из кончика иглы. Используйте новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

Если Вы видите пузырьки воздуха

• Вы можете видеть пузырьки воздуха в препарате. Это нормально, они не причинят Вам вреда.

ШАГ 4: Набор дозы

• Используйте шприц-ручку только для введения однократной суточной дозы от 30 до 60 единиц препарата.
• Никогда не набирайте дозу и нажимайте на кнопку введения дозы без присоединенной иглы. Это может повредить шприц-ручку.

A. Удостоверьтесь в том, что игла присоединена и доза установлена на "0".

B. Вращайте селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется на одной линии с нужной Вам дозой.

• Если Вы провернули селектор дозы дальше нужной Вам дозы, то можно повернуть его назад.
• Если в шприц-ручке нет достаточного количества единиц препарата для нужной Вам дозы, селектор дозы остановится на количестве оставшихся в шприц-ручке единиц препарата.
• Если Вы не можете набрать всю назначенную Вам дозу, используйте новую шприц-ручку или введите оставшиеся в шприц-ручке единицы препарата и используйте новую шприц-ручку для того, чтобы ввести недостающие единицы препарата до полной дозы. Только в этом случае допускается введение оставшейся дозы менее 10 единиц препарата. Всегда используйте другую шприц-ручку Соликва СолоСтар 30-60, чтобы дополнить необходимую Вам дозу, а не шприц-ручку Соликва СолоСтар 10-40.

Как читать показания окна дозы

• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная суточная доза менее 30 единиц препарата, которые показываются в виде белых цифр на черном фоне.

Единицы препарата в шприц-ручке

• Шприц-ручка содержит в общей сложности 300 единиц препарата. Вы может набирать Вашу дозу с шагом в 1 единицу.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 30 единиц или более 60 единиц препарата.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной дозы.

ШАГ 5: Введение дозы

• Если Вы испытываете затруднения при нажатии на кнопку ввода дозы, не применяйте силу, так как это может повредить шприц-ручку. За помощью обратитесь к ШАГУ 5E ниже.

A. Выберите место для инъекции, как показано на рисунке выше.

B. Введите иглу в кожу, как Вам было показано Вашим медицинским работником.

• Не прикасайтесь пока к кнопке ввода дозы.

C. Поместите большой палец на кнопку ввода дозы. Затем нажмите до упора и удерживайте в этом положении.

• Не нажимайте на кнопку ввода дозы под углом – большой палец может блокировать проворачивание селектора дозы.

D. Нажимайте на кнопку ввода дозы, и когда вы увидите "0" в окне дозы, медленно досчитайте до 10.

• Это будет гарантировать, что Вы ввели полную дозу.

E. После удерживания кнопки ввода дозы и счета до 10 отпустите кнопку ввода. Затем извлеките иглу из кожи.

Если возникают затруднения при нажимании на кнопку ввода

• Смените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2), затем проведите тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Если все равно сохраняются затруднения при нажатии на кнопку ввода, возьмите новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

ШАГ 6: Удаление иглы

• Будьте осторожны при обращении с иглами – это предотвратит повреждение иглой и перекрестную инфекцию.
• Никогда не надевайте внутренний колпачок иглы назад на использованную иглу.

A. Возьмите наружный колпачок иглы двумя пальцами. Держите иглу прямо и введите ее в наружный колпачок иглы.

• Если игла будет введена в колпачок под углом, она может его проткнуть.

B. Крепко обхватите широкую часть наружного колпачка иглы. Прокрутите Вашу шприц-ручку несколько раз другой рукой, чтобы снять иглу.

• Если игла не снялась с первого раза, повторите попытку.

C. Выбросьте использованную иглу в резистентный к проколам контейнер (см. раздел "Утилизация шприц-ручки").

D. Закройте шприц-ручку ее колпачком.

• Не помещайте шприц-ручку в холодильник.

Срок использования

• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Как хранить шприц-ручку

Перед первым использованием

• Храните новые шприц-ручки в холодильнике при температуре 2-8°C.
• Шприц-ручки нельзя замораживать.

После первого использования

• Храните шприц-ручку при температуре ниже 25 °C.
• Не помещайте шприц-ручку обратно в холодильник.
• Не нагревайте шприц-ручку.
• Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямого света.
• Никогда не храните шприц-ручку с присоединенной иглой.
• Храните шприц-ручку, закрытой колпачком, для защиты от света.
• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Обращение со шприц-ручкой

Обращайтесь со шприц-ручкой с осторожностью.

• Не роняйте шприц-ручку, избегайте ее удара о твердые поверхности.
• Если Вы думаете, что шприц-ручка, возможно, повреждена, не пытайтесь починить ее, используйте новую шприц-ручку.

Предохраняйте шприц-ручку от попадания пыли и грязи

• Вы можете очищать наружную поверхность шприц-ручки, протирая ее влажной тканью. Не замачивайте, не мойте и не смазывайте шприц-ручку – это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки

• Снимите иглу, перед тем как выбросить шприц-ручку.
• Утилизируйте использованные шприц-ручки согласно указаниям медицинского работника.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

Применение у пациентов с первичной гиперхолестеринемией

Доза препарата Эзетимиб-СЗ при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз/сут при одновременном применении с препаратом Эзетимиб-СЗ.

Применение у пациентов с ИБС

Комбинированная терапия со статинами. Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС препарат Эзетимиб-СЗ в дозе 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот

Препарат Эзетимиб-СЗ следует принимать в дозе 10 мг 1 раз/сут по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек

Монотерапия. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Комбинированная терапия с симвастатином. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ не менее 60 мл/мин/1.73 м²) подбор дозы препарата Эзетимиб-СЗ или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² препарат Эзетимиб-СЗ назначают в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз/сут вечером. У этих пациентов применение симвастатина в более высокой дозе необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение препарата у детей и подростков

Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов"). Применение препарата Эзетимиб-СЗ у детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Эзетимиб-СЗ не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Особые указания").

• гиперчувствительность к ликсисенатиду, инсулину гларгин или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастропарез;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе).

С осторожностью

• Панкреатит в анамнезе (из-за содержания в составе препарата ликсисенатида).
• У пациентов, одновременно принимающих препараты, требующие быстрой абсорбции из ЖКТ, имеющие узкий терапевтический индекс или нуждающиеся в тщательном клиническом мониторинге.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский возраст до 6 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При назначении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб-СЗ и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) во время лечения препаратом Соликва СолоСтар являлись гипогликемия и НР со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже).

НР, связанные с применением препарата и наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, представлены по системно-органным классам в порядке убывания частоты их развития очень часто (≥10%); часто (≥1%; <10%); нечасто (≥ 0.1%; <1%); редко (≥ 0.01%; <0.1%); очень редко ( <0.01%), частота неизвестна (определить частоту встречаемости НР по имеющимся данным не представляется возможным).

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Эпизоды тяжелой гипогликемии, особенно, если они возникают повторно, могут привести к развитию неврологических нарушений. Случаи длительной или тяжелой гипогликемии могут представлять угрозу для жизни.

У многих пациентов признакам и симптомам нейрогликопении - недостатка глюкозы в головном мозге (чувство усталости, неадекватная утомляемость или слабость, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, зрительные расстройства, головная боль, тошнота, спутанность или потеря сознания, судороги) предшествуют признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию): чувство голода, раздражительность, нервное возбуждение или тремор, беспокойство, бледность, "холодный" пот, тахикардия, ощущение сердцебиения. В целом, чем значительнее и быстрее происходит снижение концентрации глюкозы крови, тем сильнее выражена адренергическая контррегуляция и ее проявления.

Документированные гипогликемические НР, протекающие с клинической симптоматикой, или тяжелые гипогликемические НР

* Документированная, протекающая с клинической симптоматикой гипогликемия была эпизодом, во время которого типичные симптомы гипогликемии сочетались с установленной плазменной концентрацией глюкозы в крови ≤ 70 мг/дл (3.9 ммоль/л).

** Тяжелая, протекающая с клинической симптоматикой гипогликемия была эпизодом, потребовавшим помощи других людей для того, чтобы активно ввести углеводы, глюкагон или провести другие мероприятия, направленные на поддержание основных жизненных функций организма.

Нарушения со стороны ЖКТ

НР со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея) часто регистрировались во время лечения. У пациентов, получающих лечение препаратом Соликва СолоСтар , частота случаев тошноты, диареи и рвоты, связанных с лечением, составляла 8.4%, 2.2% и 2.2% (в клинических исследованиях LixiLan-O и LixiLan-L) и 5.5%, 0.8% и 1.2% соответственно (в клиническом исследовании LixiLan-G). НР со стороны ЖКТ в основном были умеренно выраженными и преходящими. У пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, частота тошноты, диареи и рвоты, связанных с лечением, составляла 22.3%, 3% и 3.9% соответственно.

Нарушения со стороны иммунной системы

Сообщалось о развитии аллергической реакции (крапивница), возможно связанной с применением препарата Соликва СолоСтар , у 0.3% пациентов.

Во время пострегистрационного применения инсулина гларгин и ликсисенатида наблюдались случаи генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.

Иммуногенность (образование антител)

Применение препарата Соликва СолоСтар может привести к образованию антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду (см. раздел "Особые указания").

После 30 недель лечения препаратом Соликва СолоСтар в двух исследованиях фазы 3 (LixiLan-O и LixiLan-L) частота образования антител к инсулину гларгин составляла 21.0% и 26.2%. Примерно у 93% пациентов антитела к инсулину гларгин продемонстрировали перекрестную реактивность c человеческим инсулином. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла приблизительно 43%. Наличие антител к инсулину гларгин и ликсисенатиду не оказывало клинически значимого влияния на безопасность или эффективность. В третьем клиническом исследовании 3 фазы (LixiLan-G) через 26 недель лечения у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , частота формирования антител к инсулину гларгин и ликсисенатиду составляла 17.4% и 44.5% соответственно.

Реакции в месте введения

У некоторых пациентов (1.7%), получающих инсулинотерапию, включая препарат Соликва СолоСтар , наблюдались эритема, локальный отек, зуд в месте инъекции. Эти явления обычно постепенно уменьшались и проходили без лечения.

ЧСС

При применении агонистов рецепторов ГПП1 сообщалось об увеличении ЧСС, а в некоторых исследованиях ликсисенатида также наблюдалось временное увеличение ЧСС. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений ЧСС.

Липодистрофия

П/к введение инъекционных препаратов, содержащих инсулин, может привести к развитию липоатрофии в месте инъекции (уменьшения подкожно-жировой ткани) или липогипертрофии (повышения плотности тканей). С целью уменьшения риска развития липодистрофии место инъекций следует менять при каждой новой инъекции в пределах одной из рекомендуемых областей (см. раздел "Режим дозирования".)

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в монотерапии, или в комбинации со статином или в комбинации с фенофибратом, нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме эзетимиба не отличались с данными показателями при приеме плацебо.

Следующие частые (≥1/100 и <1/10) или нечастые (≥1/1000 и <1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии или при одновременном приеме эзетимиба со статином.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT, повышение активности КФК сыворотки крови, повышение активности ГГТ, нарушение показателей функции печени.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно с фенофибратом

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше ВГН) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4.5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0.6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел "Особые указания"). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ИБС

В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследовании снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) 18144 пациентов с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (n=9067; из которых 6% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (n=9077; из которых 27% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10.6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Особые указания"). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3.1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3.5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9.4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9.5%пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротекторного действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами лекарственного эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4.9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0.6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет

В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией (n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0.5%) и при приеме плацебо (0.3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином и 0.4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационные наблюдения

При применении эзетимиба в пострегистраинонном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел "Особые указания").

Прочие: астения.

Механизм действия

Препарат Соликва СолоСтар

Препарат Соликва СолоСтар является комбинированным препаратом, в состав которого входят два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия: инсулин гларгин, аналог инсулина длительного действия, и ликсисенатид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП1). Действие препарата направлено на снижение концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи (постпрандиальной концентрации глюкозы в крови), что улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), но при этом минимизируется увеличение массы тела и риск развития гипогликемии.

Инсулин гларгин

Основной функцией инсулина, в т.ч. инсулина гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы крови, за счет увеличения потребления глюкозы периферическими тканями (в особенности, скелетными мышцами и жировой тканью) и подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также увеличивает синтез белка.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП1. Рецептор ГПП1 является мишенью для нативного ГПП1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками и подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида, подобно действию эндогенного ГПП1, осуществляется через специфическое взаимодействие с рецепторами ГПП1, включая рецепторы ГПП1, находящиеся в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы. После приема пищи ликсисенатид активирует следующие физиологические реакции:

• увеличение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;
• замедление опорожнения желудка;
• подавление секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови. Одновременно подавляется секреция глюкагона. Кроме этого, ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость абсорбции глюкозы из пищи и ее поступление в системный кровоток. Было показано, что ликсисенатид в изолированных островках поджелудочной железы человека сохраняет функцию бета-клеток и предотвращает их гибель (апоптоз).

Фармакодинамические свойства

Препарат Соликва СолоСтар

Комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида не оказывает влияния на фармакологическое действие инсулина гларгин. Влияние комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на фармакологическое действие ликсисенатида в клинических исследованиях I фазы не изучалось.

Аналогично относительно постоянному профилю "концентрация/время" без выраженных пиков в течение 24 ч при введении только инсулина гларгин, при введении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид профиль "скорость утилизации глюкозы/время" был схожим, без выраженных пиков.

Длительность действия инсулинов, включая препарат Соликва СолоСтар , может варьировать как у разных пациентов, так и у одного и того же пациента.

Инсулин гларгин

В клинических исследованиях инсулина гларгин (100 ЕД/мл) гипогликемическое действие в/в вводимого инсулина гларгин было приблизительно таким же, как и у человеческого инсулина (при в/в введении обоих препаратов в одинаковых дозах).

Ликсисенатид

В 28-дневном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 по оценке влияния ликсисенатида в дозах 5-20 мкг 1 или 2 раза в сутки на концентрацию глюкозы в крови после приема стандартного завтрака, ликсисенатид в дозах 10 мкг и 20 мкг 1 или 2 раза в сутки улучшал гликемический контроль за счет снижения как постпрандиальной (после приема пищи) концентрации глюкозы в крови, так и концентрации глюкозы в крови натощак. Ликсисенатид, вводимый в этом исследовании утром в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, поддерживал статистически значимое снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови после завтрака, обеда и ужина.

Влияние на постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови

В 4-недельном исследовании в комбинации с метформином и в 8-недельном исследовании в комбинации с инсулином гларгин с/без метформина, ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, вводимый перед завтраком у пациентов с СД2, показал снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (кривая "концентрация глюкозы/время 0:30-4:30 ч") после пробного завтрака. Количество пациентов с 2-часовой постпрандиальной концентрацией глюкозы ниже 140 мг/дл (7.77 ммоль/л) составляло 69.3% после 28 дней лечения и 76.1% после 56 дней лечения.

Влияние на секрецию инсулина

У пациентов с СД2 монотерапия ликсисенатидом по сравнению с плацебо восстанавливает первую фазу секреции инсулина в глюкозозависимом режиме, увеличивая ее в 2.8 раз (90% доверительный интервал, 2.5-3.1) и увеличивает вторую фазу секреции инсулина в 1.6 раз (90% доверительный интервал 1.4-1.7) (измерялось по AUC).

Влияние на опорожнение желудка

После стандартизированного тестового приема меченной изотопом пищи, ликсисенатид замедлял опорожнение желудка, снижая за счет этого скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. У пациентов с СД2 при монотерапии ликсисенатидом эффект замедления опорожнения желудка сохранялся после 28 дней лечения.

Влияние на секрецию глюкагона

Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки в монотерапии демонстрировал снижение постпрандиальной концентрации глюкагона по сравнению с исходом после тестового приема пищи у пациентов с СД2. В плацебо-контролируемом гипогликемическом клэмп-исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, по оценке однократного введения ликсисенатида в дозе 20 мкг на секрецию глюкагона, реакция секреции глюкагона в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови при гипогликемических состояниях сохранялась, несмотря на присутствие эффективных концентраций ликсисенатида в плазме крови.

Влияние на электрофизиологию сердца (интервал QT_c)

Влияние ликсисенатида на реполяризацию сердца было изучено в исследовании интервала QT_c (в дозе, в 1.5 раза превышающей рекомендуемую поддерживающую дозу), которое показало отсутствие какого-либо влияния ликсисенатида на реполяризацию желудочков.

Влияние на ЧСС

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений ЧСС.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность применения препарата Соликва СолоСтар были изучены в трех рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с активным контролем у пациентов с СД2:

• клиническое исследование (LixiLan-O) с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов;
• клиническое исследование (LixiLan-L) с активным контролем в сравнении с инсулином гларгин (переход с терапии базальным инсулином);
• клиническое исследование (LixiLan-G) с активным контролем в сравнении с агонистами рецепторов ГПП1 (переход с терапии агонистами рецепторов ГПП1).

Клиническое исследование LixiLan-O

В рандомизированном открытом 30-недельном клиническом исследовании (LixiLan-O) с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов, оценивались эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар (n=468) в сравнении с инсулином гларгин (n=466) и ликсисенатидом (n=233).

При добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар 74% (n=345) пациентов к 30-й неделе достигли значений гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) <7%, по сравнению с 59% (n=277) пациентов при добавлении только инсулина гларгин и 33% (n=77) пациентов при добавлении только ликсисенатида.

Снижение средних значений HbA1с к 30-й неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -1.6%, а у пациентов в группах лечения инсулином гларгин и ликсисенатидом оно составляло -1.3% и -0.9% соответственно.

Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , к концу исследования снизились на 3.46 ммоль/л, а при добавлении инсулина гларгин или ликсисенатида на 3.27 ммоль/л и 1.5 ммоль/л соответственно.

Снижение средних значений постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар составило -5,68 ммоль/л, по сравнению с -3.31 ммоль/л при добавлении только инсулина гларгин и -4.58 ммоль/л при добавлении только ликсисенатида.

К концу 30-недельного периода среднее значение изменения массы тела составило у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , -0.3 кг, а инсулин гларгин +1.1 кг. При добавлении ликсисенатида изменение массы тела составило -2.3 кг.

Клиническое исследование (LixiLan-L) (переход с базального инсулина)

В рандомизированном, 30-недельном, контролируемом, открытом, многоцентровом клиническом исследовании (LixiLan-L) с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар в сравнении с инсулином гларгин. В исследование было включено 736 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с базальным инсулином.

При применении препарата Соликва СолоСтар 54.9% пациентов (n=201) к 30-й неделе достигли HbA1c <7%, по сравнению с 29.6% пациентов (n=108) в группе лечения только инсулином гларгин.

Среднее значение снижения HbA1C к 30-й неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -1.1%, а у пациентов в группе лечения инсулином гларгин снижение HbA1C составило -0.6%.

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , к концу исследования снизилась на 0.35 ммоль/л, а при применении инсулина гларгин на 0.47 ммоль/л.

Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при лечении препаратом Соликва СолоСтар составило -4.72 ммоль/л, по сравнению с -1.39 ммоль/л в группе инсулина гларгин.

К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -0.7 кг, а у пациентов, получавших инсулин гларгин - +0.7 кг.

Таким образом, лечение препаратом Соликва СолоСтар вызывало клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1c. Причем, достижение более низких значений HbA1c и большего снижения HbA1c при применении препарата Соликва СолоСтар не увеличивало частоту развития гипогликемии по сравнению с монотерапией инсулином гларгин.

Клиническое исследование (LixiLan-G) (переход с терапии агонистами рецепторов ГПП1)

В рандомизированном, 26-недельном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании (LixiLan-G) с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар в сравнении с агонистами рецепторов ГПП1. В исследование было включено 514 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с агонистами рецепторов ГПП1.

При применении препарата Соликва СолоСтар 61.9% пациентов (n=156) к 30-й неделе достигли HbA1c <7%, по сравнению с 25.7% пациентов (n=65) в группе лечения агонистами рецепторов ГПП1.

Среднее значение снижения HbA1C к 30-й неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -1.0%, а у пациентов в группе лечения агонистами рецепторов ГПП1 снижение HbA1C составило -0.4%.

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , к концу исследования снизилась на 2.28 ммоль/л, а при применении агонистов рецепторов ГПП1 на 0.60 ммоль/л.

Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при лечении препаратом Соликва СолоСтар составило -4.0 ммоль/л, по сравнению с -1.1 ммоль/л в группе агонистов рецепторов ГПП1.

К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило +1.9 кг, а у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП1, -1.1 кг.

• Сочетанное применение препарата Соликва СолоСтар и ингибиторов НГЛТ2 (натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 типа)

В рамках исследования LixiLan-G была доказана целесообразность сочетанного применения препарата Соликва СолоСтар и ингибиторов НГЛТ2 (подгруппа 26 пациентов). Данные, полученные в ходе исследования, указывают на то, что назначение препарата Соликва СолоСтар пациентам, у которых не удается достичь надлежащего контроля СД2 при применении ингибиторов НГЛТ2, ведет к благоприятному изменению уровня HbA1c в отличие от препаратов сравнения. У пациентов, принимавших ингибиторы НГЛТ2, и пациентов, не принимавших ингибиторы НГЛТ2, не наблюдалось повышенного риска развития гипогликемии и существенной разницы в совокупном профиле безопасности.

Исследования влияния ликсисенатида и инсулина гларгин на сердечно-сосудистую систему (ССС)

Влияние на развитие осложнений со стороны ССС терапии инсулином гларгин было установлена в клиническом исследовании ORIGIN, а ликсисенатидом - в клиническом исследовании ELIXA. Исследований влияния терапии фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на ССС не проводилось.

Инсулин гларгин. Клиническое исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) было открытым, рандомизированным исследованием, проведенным у 12537 пациентов, терапии препаратом Лантус (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в сравнении со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечно-сосудистого осложнения (КССО). КССО определялось, как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Частота развития КССО в группах лечения препаратом Лантус и группах стандартной гипогликемической терапии была сопоставимой [отношение рисков (95% доверительный интервал) 1.02 (0.94, 1.11)].

В клиническом исследовании ORIGIN средняя частота развития рака (всех видов) [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.99 (0.88, 1.11)] или смерти от рака [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.94 (0.77, 1.15)] была сопоставимой между группами лечения.

Ликсисенатид. Клиническое исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в котором проводилась оценка осложнений со стороны ССС во время лечения ликсисенатидом у пациентов c СД2 (n=6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих событий, положительно расцененных Комитетом по оценке сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали комбинацию первичной конечной точки либо с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности, либо с реваскуляризацией коронарных артерий. Также заранее запланированной вторичной конечной точкой было изменение отношения альбумин/креатинин в моче к 108-й неделе.

Частота возникновения событий из первичной конечной точки была сопоставимой в группе ликсисенатида и в группе плацебо: отношение рисков для ликсисенатида против плацебо составляло 1.017, с двусторонним 95% доверительным интервалом, составляющим 0.886-1.168. Одинаковые проценты между группами лечения наблюдались для вторичных конечных точек и для всех отдельных компонентов композитных конечных точек. Проценты пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, составляли 4.0% и 4.2% в группах ликсисенатида и плацебо, соответственно [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.96 (0.75, 1.23)].

В группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо наблюдалось меньшее увеличение отношения альбумин/креатинин в моче к неделе 108, по сравнению с исходом: -10.04±3.53%; 95% доверительный интервал составлял -16.95%, -3.13%.

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Фармакодинамика

Препарат Эзетимиб-СЗ эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-PickCl-Like, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).

Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Препарат Эзетимиб-СЗ принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС-ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Препарат Соликва СолоСтар

Соотношение инсулина гларгин и ликсисенатида в препарате Соликва СолоСтар не оказывало значимого влияния на фармакокинетику инсулина гларгин и ликсисенатида.

По сравнению с монотерапией ликсисенатидом, при введении препарата Соликва СолоСтар C_max ликсисенатида в плазме крови была ниже, в то время как AUC была в целом сопоставимой. Эти различия в фармакокинетике ликсисенатида при его введении в составе препарата Соликва СолоСтар и при введении только ликсисенатида не являлись клинически значимыми.

Всасывание

Препарат Соликва СолоСтар . После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, инсулин гларгин показал отсутствие пиковых подъемов его концентрации в плазме крови. Поступление инсулина гларгин в системный кровоток находилось в диапазоне 86-101% по сравнению с введением одного инсулина гларгин.

После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) ликсисенатида находилась в диапазоне 2.5-3.0 ч. После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид наблюдалось небольшое снижение C_max ликсисенатида на 22-34% по сравнению с раздельным одновременным введением инсулина гларгин и ликсисенатида, что не является клинически значимым.

Отсутствовали клинически значимые различия в скорости абсорбции при введении ликсисенатида подкожно в область передней стенки живота, бедра или плеча.

Распределение

Ликсисенатид. У человека ликсисенатид в умеренной степени (на 55%) связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Инсулин гларгин. Исследование метаболизма у человека при введении только инсулина гларгин показывает, что инсулин гларгин частично метаболизируется с карбоксильного конца бета-цепи в подкожном депо с образованием двух активных метаболитов с активностью in vitro, сходной с человеческим инсулином: М1 (21A-Gly-инсулин) и М2 (21A-Gly-дез-30B-Thr-инсулин). Неизмененный инсулин гларгин и продукты его деградации также присутствуют в системном кровотоке.

Ликсисенатид. Являясь пептидом, ликсисенатид выводится путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в почечных канальцах и метаболической деградации, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вступают в белковый обмен.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование оценивало фармакокинетику ликсисенатида 5 мкг при однократном введении у лиц с различной степенью нарушения функции почек [которая вычислялась с помощью формулы Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина (КК)] по сравнению со здоровыми лицами. Не наблюдалось значимых различий в средних значениях C_max и AUC ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК 60-90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 51%, а у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 87%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

• Ликсисенатид

Т.к. ликсисенатид выводится, главным образом, почками, фармакокинетических исследований у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени не проводилось. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.

Возраст, раса, пол и масса тела

• Инсулин гларгин

Влияние возраста, расы и пола на фармакокинетику инсулина гларгин до настоящего времени не оценивалось. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых, проведенных с инсулином гларгин (100 ЕД/мл), анализ подгрупп, проведенный по возрасту, расовой и половой принадлежности, не показал различий в отношении безопасности и эффективности.

• Ликсисенатид

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст, масса тела, раса и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

• Препарат Соликва Солостар

Влияние индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику препарата Соликва Солостар до настоящего времени не оценивалось.

Всасывание

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). C_max эзетимиб-
глюкуронида в плазме крови наблюдается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь препарата Эзетимиб-СЗ в форме таблеток по 10 мг. Препарат Эзетимиб-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел "С осторожностью").

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1/73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Беременность

Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований по применению в период беременности препарата Соликва СолоСтар , инсулина гларгин или ликсисенатида.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность ликсисенатида; отсутствие эмбриотоксичности и тератогенности инсулина гларгин.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Соликва СолоСтар противопоказан при беременности (из-за содержания в составе препарата ликсисенатида).

При планировании беременности или ее наступлении лечение препаратом Соликва СолоСтар следует прекратить.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении в грудное молоко человека инсулина гларгин или ликсисенатида. Применение препарата Соликва СолоСтар в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследования, проведенные на животных с инсулином гларгин и ликсисенатидом, не показали их непосредственного неблагоприятного воздействия на фертильность.

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастагином тератогенных эффектов не наблюдаюсь. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению препарата Эзетимиб-СЗ при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата Эзетимиб-СЗ должен быть прекращен.

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Противопоказание: возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе).

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется.

Препарат Соликва СолоСтар противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения кетоацидоза.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее частой нежелательной реакцией во время лечения препаратом Соликва СолоСтар . Гипогликемия может наблюдаться, если доза препарата Соликва СолоСтар выше, чем потребность в нем.

Факторы, повышающие предрасположенность к гипогликемии, требуют тщательного мониторинга и могут потребовать коррекцию режима дозирования. К этим факторам относятся:

• изменение места инъекции;
• повышение чувствительности к инсулину (например, из-за прекращения действия стрессовых факторов);
• непривычные, более тяжелые или более длительные физические нагрузки;
• сопутствующие заболевания (например, рвота, диарея);
• недостаточное потребление пищи;
• пропуск приема пищи;
• употребление алкоголя (этанола);
• некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников);
• сопутствующая терапия некоторыми лекарственными препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При одновременном применении ликсисенатида и/или инсулина с производными сульфонилмочевины повышен риск развития гипогликемии, в связи с чем, препарат Соликва СолоСтар не следует применять в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Пролонгированное действие введенного п/к инсулина гларгин может замедлить выход пациента из состояния гипогликемии.

Дозу препарату Соликва СолоСтар следует подбирать индивидуально по клиническому эффекту и титроваться, исходя из потребности пациента в инсулине (см. раздел "Режим дозирования").

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП1 связано с риском развития острого панкреатита. Зарегистрировано несколько случаев острого панкреатита при применении ликсисенатида, хотя не было установлено причинно-следственной взаимосвязи между ними. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах панкреатита: длительно сохраняющиеся (персистирующие) сильные боли в животе. При подозрении на панкреатит применение препарата Соликва СолоСтар следует прекратить. При подтверждении диагноз острого панкреатита, не следует возобновлять лечение препаратом Соликва СолоСтар . Препарат Соликва СолоСтар следует применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение у пациентов с тяжелым заболеваниями ЖКТ

Применение агонистов рецепторов ГПП1 может быть связано с развитием НР со стороны ЖКТ. Препарат Соликва СолоСтар не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый гастропарез, и поэтому применение препарата Соликва СолоСтар у данных пациентов противопоказано.

Почечная недостаточность тяжелой степени

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью.

Одновременное применение лекарственных препаратов

Замедление опорожнения желудка ликсисенатидом может замедлять скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Препарат Соликва СолоСтар следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь лекарственные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте, требуют тщательного клинического контроля или имеют узкий терапевтический индекс (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Дегидратация

Пациентов, получающих лечение препаратом Соликва СолоСтар , следует информировать о потенциальном риске дегидратации в связи с развитием НР со стороны ЖКТ и о соблюдении мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Образование антител

Применение препарата Соликва СолоСтар может вызывать образование антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может потребовать изменения дозы препарата Соликва СолоСтар с целью коррекции тенденции к развитию гипер- или гипогликемии.

Предотвращение ошибок при введении препарата

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости всегда проверять этикетку шприц-ручки перед каждым введением препарата, чтобы избежать случайного перепутывания между собой двух шприц-ручек Соликва СолоСтар , имеющих различные концентрации действующих веществ, или перепутывания с другими шприц-ручками с другими инъекционными противодиабетическими препаратами.

Для того чтобы избежать ошибок дозирования препарата и передозировки, пациенты и медицинские работники никогда не должны использовать шприц для извлечения препарата из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки Соликва СолоСтар .

Дополнительная информация

Не изучалось одновременное применение препарата Соликва СолоСтар с ингибиторами дипептидилпептидазы IV, производными сульфонилмочевины, глинидами, пиоглитазоном.

Вспомогательные вещества

Препарат Соликва СолоСтар содержит метакрезол, который может вызывать развитие аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациента к концентрации внимания и его реакция могут быть нарушены в результате развития гипогликемии или гипергликемии, или в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности для того, чтобы избежать развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно у тех пациентов, у которых ослаблено или отсутствует распознавание симптомов, предвещающих развитие гипогликемии, или у пациентов с частыми эпизодами гипогликемии. В таких случаях должен быть рассмотрен вопрос о целесообразности управления транспортными средствами или механизмами.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Побочное действие").

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0.7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 0.6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0.2% в группе эзетимиба в сравнении с 0.1% в группе плацебо и 0.1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0.4% в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.

Все пациенты, которым назначается препарат Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата Эзетимиб-СЗ и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших эзетимиб, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у подростков, получавших эзетимиб и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания у мальчиков или девочек подростков или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Печеночная недостаточность

Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Противопоказания").

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фенофибрат

Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. раздел "Побочное действие" и инструкцию по применению фенофибрата).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и циклоспорина (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие").

Антикоагулянты

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Эзетимиб-СЗ, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел "Побочное действие").

Исследования по взаимодействию препарата Соликва СолоСтар с другими лекарственными средствами не проводились.

Инсулин гларгин

Ряд лекарственных средств влияет на метаболизм глюкозы, вследствие чего при их одновременном применении с инсулином может потребоваться коррекция дозы инсулина и особенно тщательное наблюдение, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови.

• Лекарственные средства, которые могут увеличивать гипогликемическое действие инсулина и склонность к развитию гипогликемии: пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, дизопирамид; фибраты; флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (MAO); пентоксифиллин; пропоксифен; противомикробные средства из группы сульфаниламидов.
• Лекарственные средства, которые могут ослаблять гипогликемическое действие инсулина: глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, симпатомиметические препараты (такие как эпинефрин, сальбутамол, тербуталин); глюкагон, изониазид, производные фенотиазина; соматропин; гормоны щитовидной железы; эстрогены, прогестагены (например, в составе пероральных контрацептивов), ингибиторы протеаз и атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин).
• Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития и этанол могут, как усиливать, так и ослаблять гипогликемический эффект инсулина.
• Пентамидин может вызывать гипогликемию, после которой в некоторых случаях может развиваться гипергликемия.

Помимо этого, под воздействием симпатолитических лекарственных средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию) могут быть менее выражены или отсутствовать.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность протестированных изоферментов системы цитохрома P450 или транспортеров у человека.

Влияние задержки опорожнения желудка на абсорбцию принимаемых внутрь лекарственных препаратов

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может уменьшить скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме внутрь лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном или требующих тщательного клинического мониторинга. Если такие препараты следует принимать во время еды, пациентам следует рекомендовать их прием с тем приемом пищи, когда не вводится ликсисенатид. Лекарственные препараты для приема внутрь, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, такие как антибиотики, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

Гастрорезистентные препараты следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

С парацетамолом

Коррекции доза парацетамола при одновременном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется, однако в случае необходимости быстрого начала действия парацетамола, его следует принимать через 1-4 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар в виду возможного увеличения T_max парацетамола в плазме крови.

С пероральными контрацептивными препаратами

Пациенткам, применяющим пероральные контрацептивные препараты, следует рекомендовать принимать не менее чем за 1 ч до или через 11 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

С аторвастатином

Пациентам, принимающим аторвастатин, следует рекомендовать его прием не менее чем за 1 ч до или через 11 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

С варфарином

Коррекции дозы варфарина при его совместном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется, однако рекомендуется частый мониторинг МНО в начале и после окончания терапии препаратом Соликва СолоСтар .

С дигоксином

Коррекции дозы дигоксина при его совместном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется.

С рамиприлом

Коррекции дозы рамиприла при его совместном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз/сут с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. раздел "С осторожностью").

Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. раздел "Побочное действие"). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении МНО у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. раздел "Особые указания").

Симптомы: имеются ограниченные клинические данные в отношении передозировки препарата Соликва СолоСтар . Возможно развитие гипогликемии НР со стороны ЖКТ в случае превышения требуемой дозы препарата Соликва СолоСтар .

Лечение: эпизоды гипогликемии легкой степени выраженности обычно могут купироваться приемом легкоусвояемых углеводов внутрь. Может потребоваться коррекция дозы препарата, диеты или интенсивности физической нагрузки.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, вплоть до развития комы, судорог или неврологических нарушений могут купироваться внутримышечным/подкожным введением глюкагона или в/в введением концентрированного раствора декстрозы (глюкозы). Может потребоваться длительный прием углеводов и наблюдение врача, т.к. после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.

В зависимости от клинических проявлений и симптомов следует начать терапию, поддерживающую основные жизненные функции, а доза препарата Соликва СолоСтар должна быть снижена до предписанной пациенту дозы.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг/сут в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.