Сомаверт и Хирокаин

Для лечения пациентов с акромегалией, у которых отсутствует адекватный ответ на хирургическое лечение и/или лучевую терапию и у которых терапия аналогами соматостатина не нормализовала концентрацию ИРФ-1, или при непереносимости данной группы лекарственных средств.

Взрослые

Анестезия при хирургических вмешательствах: при больших хирургических вмешательствах, интратекальная, блокада периферических нервов; при малых хирургических вмешательствах, например, инфильтрационная анестезия, перибульбарная блокада (в глазной хирургии).

Купирование болевого синдрома: продолжительная эпидуральная инфузия, однократное или многократное болюсное эпидуральное введение препарата для купирования болевого синдрома, особенно в послеоперационном периоде.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Дети

Обезболивание (подвздошно-паховые и подвздошно-подчревные блокады.

Подкожно вводят начальную дозу 40 мг или 80 мг. После чего пациент должен начать ежедневные п/к инъекции по 10 мг .
Каждые 4-6 недель проверяют концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови и проводят необходимую коррекцию дозы, увеличивая или уменьшая на 5 мг/сут с тем, чтобы поддерживать концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови в соответствии с возрастной нормой и нивелировать признаки и симптомы акромегалии.

Максимальная поддерживающая доза не должна превышать 30 мг/сут.

Максимальную дозу левобупивакаина рассчитывают в зависимости от массы тела пациента и его физикального статуса, также доза зависит от лекарственной формы, места и пути введения. Возможны индивидуальные различия во времени начала действия лекарственного средства и в длительности блокады. Согласно данным клинических исследований, при эпидуральном введении левобупивакаина адекватная для хирургического вмешательства сенсорная блокада развивается в течение 10-15 мин, а регрессирует через 6- 9 ч.

При введении левобупивакаина для купирования боли в послеоперационном периоде необходимо учитывать дозу анестезирующего средства, введенного во время хирургического вмешательства.

Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 150 мг. Для поддержания длительной моторной и сенсорной блокады при продолжительных вмешательствах может потребоваться повторное введение анестетика. Максимальная доза левобупивакаина, которую можно ввести в течение 24 ч, равна 400 мг. При лечении болевого синдрома в послеоперационном периоде доза не должна превышать 18.75 мг/ч.

Для анестезии во время операции кесарева сечения левобупивакаин нельзя вводить в концентрации превышающей 5 мг/мл. Максимальная рекомендуемая доза составляет 150 мг.

При эпидуральной инфузии с целью обезболивания родов доза левобупивакаина не должна превышать 12.5 мг/ч.

Возраст до 18 лет; почечная или печеночная недостаточность.

Общие противопоказания к регионарной анестезии; повышенная чувствительность к левобупивакаину, а также к местным анестезирующим средствам группы амидов; в/в регионарная анестезия (блокада по Биру); значительное снижение АД (например, при кардиогенном или гиповолемическом шоке); парацервикальная блокада в акушерской практике; дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

С осторожностью

Введение длительностью более 24 ч; пациенты, получающие антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты); регионарная анестезия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, с тяжелыми нарушениями ритма сердца; у пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС; у пациентов, получающих другие местные анестетики либо препараты, схожие по структуре с местными анестетиками амидного типа; у пациентов с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, геморрагический диатез.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто - необычные сновидения; нечасто - паническая атака, краткосрочная потеря памяти, апатия, спутанность сознания, нарушения сна, увеличение либидо, гневливость.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, тремор, головокружение, гипестезия; нечасто - нарколепсия, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - боль в глазу; нечасто - астенопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; частота неизвестна - ларингоспазм.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - рвота, запор, тошнота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм; нечасто - геморрой, гиперсекреция слюны, сухость во рту, нарушения со стороны зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - ненормальные результаты исследования функции печени (например, повышение трансаминаз).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз, ушиб, зуд, сыпь; нечасто - отек лица, сухость кожи, увеличение склонности к образованию синяков, ночная потливость, эритема, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия; нечасто - протеинурия, полиурия, нарушение функции почек.

Системные нарушения: часто - гриппоподобное состояние, утомляемость, астения, лихорадка; нечасто - ненормальное самочувствие, нарушение заживления, чувство голода.

Местные нарушения: реакция со стороны места инъекции (включая гиперчувствительность на месте инъекции), образования синяков или кровотечение в месте инъекции, гипертрофия в месте инъекции (например, липогипертрофия).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, в серьезных случаях анафилактический шок; гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; неизвестно - судороги, потеря сознания, сонливость, синкопальное состояние, парестезия, параплегия, паралич (может быть симптомом или признаком синдрома конского хвоста).

Со стороны органа зрения: неизвестно - нечеткость зрения, птоз, миоз, энофтальм (может быть симптомом или признаком преходящего синдрома Горнера).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно - АV-блокада, остановка сердечной деятельности, желудочковые тахиаритмии, тахикардия, брадикардия, снижение сердечного выброса, изменения на ЭКГ.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота; неизвестно - гипестезия слизистой оболочки полости рта, нарушение контроля функции сфинктеров.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно - гипергидроз, ангидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; неизвестно - подергивание мышц, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - дисфункция мочевого пузыря.

Перинатальные состояния: часто - дистресс-синдром плода.

Со стороны половой системы: неизвестно - приапизм.

Общие реакции: гипертермия.

При применении местных анестезирующих средств нежелательные реакции развиваются редко, однако они могут возникать при передозировке или при случайной внутрисосудистой инъекции и при этом носят серьезный характер.

Описаны случаи перекрестной чувствительности к различным анестезирующим средствам группы амидов.

Случайное интратекальное введение может привести к спинальной анестезии на очень высоком уровне.

Генетически модифицированный аналог человеческого СТГ, являющийся антагонистом его рецепторов.

Пэгвисомант связывается с рецепторами СТГ на поверхности клетки и блокирует их взаимодействие с эндогенным СТГ, нарушая передачу сигнала внутрь клетки. Пэгвисомант обладает высокой селективностью в отношении рецензоров гормона роста и не взаимодействует с рецепторами других цитокинов, включая пролактин. Подавление действия гормона роста под влиянием пэгвисоманта приводит к снижению концентраций инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови, а также сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, включая свободный ИФР-1, кислотно-лабильную субъединицу ИФР-1 и белок-3 связывающий инсулиноподобный фактор роста (БСИФР-3).

При применении данного лекарственного средства во всех дозах было отмечено статистически значимое уменьшение суммарного индекса симптомов по сравнению с плацебо (р<0.05).

Местноанестезирующее средство и анальгетик длительного действия. Блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счет влияния на потенциал-зависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также он вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на сердечно-сосудистую и ЦНС.

В исследованиях клинической фармакологии с использованием модели блокады локтевого нерва было продемонстрировано, что левобупивакаин обладает таким же клиническим эффектом, что и бупивакаин.

Данные по безопасности левобупивакаина при его введении на протяжении более 24 ч ограничены.

Пэгвисомант медленно и длительно всасывается после п/к введения. Его C_max в сыворотке крови достигается обычно через 33-77 ч после введения. Степень всасывания составляет в среднем 57 % (при п/к введении 20 мг) по сравнению с в/в введением 10 мг. Средний V_d пэгвисоманта сравнительно небольшой (7-12 л). Общий клиренс пэгвисоманта из организма при многократном п/к введении в дозе 10-20 мг/сут составляет в среднем 36-28 мл/ч соответственно. Почечный клиренс пэгвисоманта незначительный и составляет менее 1 % (в течение более 96 часов) от общего клиренса. Пэгвисомант медленно выводится из сыворотки крови. T_1/2 варьирует от 74 до 172 ч при однократном или повторном применении.

После однократного п/к введения пэгвисоманта в дозах 10, 15 и 20 мг линейного роста концентрации не выявили. В популяционных фармакокинетических исследованиях фармакокинетика пэгвисоманта в равновесном состоянии была практически линейной. У 145 пациентов, которые получали пэгвисомант в дозах 10, 15 и 20 мг в двух длительных исследованиях, средние концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови (±стандартное отклонение) составили примерно 8800 ± 6300, 13200 ± 8000 и 1-5-600 10300 нг/мл соответственно.

Фармакокинетика пэгвисоманта была сопоставимой у здоровых добровольцев и пациентов с акромегалией, хотя у пациентов с более высокой массой тела общий клиренс пэгвисоманта был выше, чем у пациентов с меньшей массой тела (соответственно, первым могут потребоваться более высокие дозы лекарственного средства). Клиренс пэгвисоманта ниже при многократном применении, чем при однократном применении.

В клинических исследованиях у человека показано, что распределение левобупивакаина после в/в введения в основном такое же, как у бупивакаина. Концентрация левобупивакаина в плазме крови зависит от дозы и от пути введения, поскольку на абсорбцию лекарственного средства из места введения влияет васкуляризация ткани.

Исследования in vitro показано, что связывание левобупивакаина с белками плазмы крови у человека составляет >97% при концентрации от 0.1 мкг/мл до 10 мкг/мл.

В исследованиях клинической фармакологии при в/в введении 40 мг левобупивакаина средний T_1/2 составил около 80±22 мин, C_max 1.4±0.2 мкг/мл и AUC 70±27 мкг×мин/мл.

При эпидуральном введении 75 мг (0.5%) и 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина, а также при блокаде плечевого сплетения левобупивакаином в дозе 1 мг/кг (0.25%) и 2 мг/кг (0.5%) средние С_max и AUC_(0-24) препарата приблизительно пропорциональны вводимой дозе. После эпидурального введения 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина средние значения С_max и AUC составляют 0.58 мкг/мл и 3.56 мкг×ч/мл соответственно.

V_d после в/в введения составляет 67 л.

Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в моче и кале неизмененный препарат не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина, 3-гидроксилевобупивакаин, выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. В исследованиях in vitro было показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2, при этом образуются десбутил-левобупивакаин и 3-гидроксилевобупивакаин соответственно. Данные исследования показали, что метаболизм левобупивакаина и бупивакаина сходен.

Рацемизации левобупивакаина in vivo не выявлено.

При введении в виде в/в инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный T_1/2 - 1.3 ч. После в/в введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95%, причем 71% выводится почками. 24% - через кишечник.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется к применению в период грудного вскармливания.

Не применять для парацервикальной блокады у беременных. Учитывая случаи брадикардии у плода при введении бупивакаина, нельзя исключить такое же действие левобупивакаина.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Клинических данных по применению левобупивакаина в I триместре беременности нет. В исследованиях на животных тератогенного действия препарата зарегистрировано не было. В то же время, при том системном уровне экспозиции левобупивакаина, который достигается в клинической практике у человека, у животных были зафиксированы эмбриотоксические эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Таким образом, при отсутствии явной необходимости женщинам в I триместре беременности левобупивакаин вводить не следует.

Дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Неизвестно, выделяется ли левобупивакаин с грудным молоком у человека. По-видимому, левобупивакаин выделяется при лактации в меньшей степени, чем бупивакаин. Грудное вскармливание возможно после проведения местной анестезии.

При применении пэгвисоманта доброкачественные опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста иногда могут расти, вызывая серьезные осложнения (например дефекты поля зрения).

Лечение пэгвисомантом не вызывает уменьшения размеров опухолей гипофиза, секретирующих гормон роста. Всех пациентов с подобными опухолями необходимо периодически обследовать с целью выявления возможного роста опухоли.

Перед началом лечения данным лекарственным средством следует определить сывороточную активность АЛТ и ACT; их концентрацию необходимо контролировать каждые 4-6 недель в течение первых 6 мес. после начала лечения, а затем периодически, а также при появлении симптомов гепатита. У пациентов с повышенной активностью АЛТ и ACT, а также пациентов, получавших ранее аналоги соматостатина, необходимо исключить наличие обструкции желчевыводящих путей. При наличии признаков поражения печени не следует назначать пэгвисомант или продолжать начатую терапию, пока не будет проведено полное обследование функции печени. Пэгвисомант по структуре сходен с гормоном роста и может определяться в сыворотке крови при проведении тестов с помощью коммерческих наборов, предназначенных для количественного анализа соматотропного гормона в сыворотке крови. Концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови в терапевтически эффективных дозах обычно в 100-1000 раз превышают концентрацию эндогенного гормона роста в сыворотке пациентов с акромегалией, поэтому результаты подобных тестов будут ложными (завышенными). В связи с этим лечение пэгвисомантом и подбор его дозы не следует проводить под контролем концентраций гормона роста в сыворотке крови, измеренных с помощью коммерческих наборов.

Дозу следует подбирать под контролем концентрации ИФР-1 и поддерживать в пределах возрастной нормы. Пэгвисомант - это мощный антагонист гормона роста. Во время лечения необходимо контролировать клинические симптомы недостаточности гормона роста, даже при повышении его концентрации в сыворотке крови.

При лечении пэгвисомантом пациентам, получающим гипогликемическую терапию, может потребоваться снижение дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств, так как лекарственное средство повышает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. В результате исследования применения пэгвисоманта у этой группы пациентов был выявлен риск возникновения гипогликемии.

Терапевтическая польза в виде снижения концентрации ИФР-1, которое приводит к улучшению клинического состояния пациента, потенциально может повышать фертильность у пациенток. Пациентам следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что пэгвисомант может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий в период применения.

Все виды местной или регионарной анестезии следует выполнять в хорошо оснащенном медицинском учреждении, персонал должен иметь опыт проведения регионарной анестезии, также уметь диагностировать возможные нежелательные реакции и проводить соответствующее лечение.

У пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС попадание местного анестезирующего средства в ЦНС при эпидуральном введении может повлечь за собой обострение этих заболеваний. Поэтому при планировании эпидуральной анестезии у таких пациентов необходимо проводить соответствующую клиническую оценку.

Специалисты, выполняющие ретробульбарную блокаду, должны помнить о возможности развития остановки дыхания при местном введении анестезирующего средства. Как и при других вариантах регионарной анестезии, перед проведением ретробульбарной блокады необходимо убедиться в наличии оборудования, персонала и лекарственных препаратов для лечения таких нарушений, как угнетение или остановка дыхания, судороги, возбуждение или подавление сердечной деятельности. Как и после других видов анестезии, после проведения ретробульбарной блокады необходимо постоянное наблюдение для отслеживания описанных нежелательных реакций.

Левобупивакаин у ослабленных и пожилых пациентов, а также у пациентов с острыми заболеваниями следует применять с осторожностью.

Т.к. левобупивакаин метаболизируется в печени, пациентам с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени) препарат нужно назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Левобупивакаин может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о недопустимости управления транспортными средствами и работы с механизмами до разрешения всех эффектов анестезии и немедленных эффектов хирургического вмешательства.

При одновременном применении аналогов соматостатина следует оценить необходимость дальнейшего применения этих лекарственных средств.

У пациентов, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства, может потребоваться снижение доз этих лекарственных средств, так как пэгвисомант повышает чувствительность к инсулину.

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. На превращения левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP3A4 (в частности, кетоконазол) и изофермента CYP1А2 (например, метилксантины), хотя клинических исследований такого взаимодействия не проводилось.

Левобупивакаин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты).