Соматулин и Эстрокад

Акромегалия (с целью снижения уровня ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 /ИФР-1/ и, по возможности, их нормализации):

• длительная терапия пациентов, у которых уровень ГР и/или инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) остается повышенным после оперативного лечения и/или лучевой терапии;
• длительная терапия пациентов, которым показано проведение медикаментозной терапии (целью терапии акромегалии является снижение ГР и ИФР-1 и, по возможности, нормализация этих показателей).

Терапия симптомов карциноидных опухолей.

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, связанной с дефицитом эстрогенов;
• пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе при хирургических вмешательствах влагалищным доступом;
• с диагностической целью при неясных результатах мазка из влагалища на фоне атрофических изменений.

Акромегалия

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг каждые 28 дней.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней. У этих пациентов необходимо регулярно и в долгосрочной перспективе мониторировать клинические симптомы и уровень ГР и ИФР-1.

Всем пациентам показан регулярный контроль клинических симптомов, уровня ГР и ИФР-1.

Карциноидные опухоли

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг каждые 28 дней. В дальнейшем дозу следует подбирать в зависимости от достигнутого уменьшения симптоматики.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней.

Правила введения препарата

Гель для п/к введения пролонгированного действия поставляется в предварительно заполненном шприце, снабженном защитным устройством, которое автоматически закрывает иглу сразу после проведения инъекции, тем самым помогает предотвратить случайный укол иглой после использования.

Препарат следует ввести глубоко п/к немедленно после вскрытия упаковки.

1 шприц с препаратом предназначен только для однократного введения.

Препарат вводится медицинским персоналом в верхний латеральный квадрант ягодицы.

В случае если пациент получает стабильную дозу препарата Соматулин Аутожель , инъекции могут проводить в домашних условиях сами пациенты или его близкие после предварительного соответствующего тренинга у врача. При самостоятельном проведении инъекции пациентом препарат следует вводить в верхнюю часть бедра.

При введении препарата следует соблюдать следующие указания.

1. Достать Соматулин Аутожель из холодильника за 30 мин до применения.
2. Убедиться в наличии чистого места для подготовительных действий и вымыть руки.
3. Перед вскрытием проверить целостность пакета, в который помещен шприц с препаратом. Также, необходимо убедиться, что у препарата не истек срок годности. Дата окончания срока годности присутствует на этикетке пакета. Не использовать препарат в случае нарушения целостности пакета или по истечении срока годности.
4. Вскрыть пакет и извлечь из него шприц с защитным устройством.
5. Выбрать место для предполагаемой инъекции. Продезинфицировать место предполагаемой инъекции (верхнюю часть бедра или верхний латеральный квадрант ягодицы), избегая растирания кожи. Инъекция делается каждый раз попеременно, то в левую, то в правую ягодицу или бедро.
6. Повернуть и потянуть защитное устройство хода поршня, затем удалить его.
7. Снять колпачок с иглы.
8. Введите иглу в верхнюю часть бедра или верхний латеральный квадрант ягодицы без захвата кожной складки, но удерживая кожу большим и указательным пальцами.

Игла должна быть введена быстро, на всю длину, перпендикулярно поверхности кожи (глубокая подкожная инъекция).

1. Медленно ввести весь препарат, оказывая постоянное равномерное давление на поршень, оставляя при этом иглу в неподвижном состоянии (обычно для полного введения препарат требуется около 20 сек). В то момент, когда поршень полностью пройдет все тело шприца и упрется в противоположный конец, слышится щелчок.

Замечание: следует продолжать удерживать поршень в нажатом состоянии во избежание срабатывания защитного устройства.

1. Удерживая поршень, вынуть иглу из места инъекции.
2. После этого, отпустить поршень, игла автоматически втянется в трубку защитного устройства и заблокируется в ней.
3. Аккуратно приложить к месту инъекции сухой ватный диск или стерильную салфетку, чтобы избежать кровотечения. Не растирать и не массировать место введения препарата после инъекции.
4. Утилизировать использованный шприц в соответствии с инструкциями.

Следует применять препарат по 1 супп./сут (дозу превышать нельзя). Суппозиторий вводят глубоко во влагалище вечером перед сном.

Атрофия слизистой оболочки нижних отделов урогенитального тракта - по 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) ежедневно в первые 2-3 недели, затем постепенно снижают дозу, основываясь на симптоматике, до 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) 2 раза в неделю.

Пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе - по 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) в течение 2 недель до и после операции.

В качестве диагностического средства - 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) через день в течение недели перед взятием следующего мазка.

• осложненный, нелеченный холедохолитиаз;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (в связи с недостаточностью клинических данных);
• повышенная чувствительность к ланреотиду или к родственным пептидам.

• эстрогензависимые злокачественные новообразования матки или молочных желез или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• тромбофлебит или тромбоэмболические заболевания в активной фазе;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• предшествующая идиопатическая или имеющаяся в настоящее время венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
• активная или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• острые заболевания печени или наличие заболеваний печени в анамнезе до тех пор, пока показатели печеночной функции не вернутся в норму;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к эстриолу или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тромбофлебитах, тромбозах или тромбоэмболии на фоне применения эстрогенов в анамнезе; семейной гиперлипопротеинемии, панкреатите, эндометриозе, заболеваниях желчного пузыря в анамнезе (особенно холелитиазе), тяжелой печеночной недостаточности, желтухе (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности), лейомиоме, тромбоэмболии в анамнезе или факторах риска ее развития, факторах риска эстрогензависимых опухолей, в т.ч. 1 степени наследственности рака молочной железы, артериальной гипертензии, заболеваниях печени (в т.ч. аденоме), сахарном диабете с или без вовлечения сосудов, мигрени или тяжелой головной боли, системной красной волчанке, гиперплазии эндометрия в анамнезе, эпилепсии, бронхиальной астме, отосклерозе.

Выявленные в процессе клинических исследований побочные реакции на фоне применения препарата Соматулин Аутожель аналогичны тем, которые наблюдаются при применении других лекарственных форм ланреотида пролонгированного действия, и, в основном, являются нарушениями со стороны пищеварительной системы.

В клинических исследованиях препарата Соматулин Аутожель при лечении больных с акромегалией, у 80% пациентов наблюдалось, по крайней мере, 1 нежелательное явление. Более чем 50% этих нежелательных явлений были отнесены к нарушениям со стороны пищеварительной системы. Эти побочные эффекты обычно слабо выражены и преходящи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (> 10%) - диарея, абдоминальная боль, тошнота, холелитиаз или сладж-синдром в желчном пузыре; часто (> 5%, но < 10%) - запор, метеоризм, анорексия; редко (>1%, но < 5%) - повышение концентрации билирубина; очень редко (< 1%) - тенезмы, рвота, острый панкреатит, стеаторея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (> 5%, но < 10%) - синусовая брадикардия.

Со стороны обмена веществ: часто (> 5%, но < 10%) - гипогликемия; очень редко (< 1%) - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия.

Дерматологические реакции: очень редко (< 1%) - выпадение волос, зуд, повышенное потоотделение, кожные реакции (неспецифические).

Местные реакции: очень редко (< 1%) - боль в месте введения, припухлость кожи. Через 30 мин после глубокой п/к инъекции препарата Соматулин Аутожель в области введения могут наблюдаться боль, покраснение, зуд и уплотнение соответственно у 8%, 5%, 5% и 19% пациентов. После 3-й инъекции частота этих симптомов снижается и наблюдается у 6%, 2%, 3% и 9% пациентов. Во всех случаях симптомы были слабо выраженными.

Прочие: часто (> 5%, но < 10%) - головокружение, аллергические кожные реакции; редко (>1%, но < 5%) - слабость, утомляемость; очень редко (< 1%) - чувство жара, боли в ногах, недомогание, головная боль, снижение либидо, сонливость.

Со стороны эндокринной системы: иногда - в начале лечения возможны межменструальные мажущие влагалищные выделения, болезненность, чувствительность и увеличение размеров молочных желез, гиперсекреция цервикальной слизи, влагалищные выделения, временное увеличение массы тела вследствие задержки жидкости.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - кишечная или желчная колика, желтуха, тошнота, метеоризм, анорексия, диарея.

Местные реакции: иногда - раздражение в области влагалища, сопровождающееся зудом, жжением, чувством жара и покраснением.

Прочие: редко - мигренеподобная головная боль; очень редко - чувство тяжести в ногах, судороги икроножных мышц.

Побочные эффекты, связанные с эндокринной системой, могут свидетельствовать о передозировке препарата и вследствие этого, как правило, исчезают после снижения дозы.

Синтетический аналог соматостатина. Угнетает секрецию СТГ, ТТГ передней доли гипофиза, подавляет секрецию многих пептидов и других биологически активных веществ гастро-энтеро-панкреатической системы (включая гастрин, инсулин, глюкагон, пищеварительные ферменты, соляная кислота, вазоинтестинальный пептид, серотонин).

Выявлена выраженная тропность ланреотида к соматостатиновым рецепторам человека (ССР) - 2, 3 и 5, и низкая тропность к ССР - 1 и 4. Как полагают, активация ССР - 2 и 5 является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции гормона роста (ГР).

Ланреотид, подобно соматостатину, оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Подавляет базальную секрецию ингибирующих пептидов желудка и полипептидов поджелудочной железы, но не оказывает действие на секрецию пищеварительных ферментов или желудочную секрецию. Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке. Уменьшает уровень пролактина у пациентов с акромегалией, получающих лечение в течение длительного времени.

Эстриол - эстроген, синтезируемый в организме человека. Попадая в кровоток, образует комплекс со специфическими рецепторами (в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), стимулирует синтез ДНК и протеинов.

Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи. Воздействие на эндометрий незначительно (незначительный риск маточных кровотечений).

Оказывает гиполипидемическое действие, незначительно увеличивает концентрацию в крови бета-липопротеинов, повышает чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, стимулирует выработку печенью глобулинов, связывающих половые гормоны, ренин, ЛПВП и факторы свертывания крови.

Благодаря участию в реализации положительной и отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе эстриол способен вызвать умеренно выраженные центральные эффекты; стимулирует парасимпатомиметические реакции.

В отличие от показателей при в/в введении, профили фармакокинетики ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия, вводимого в/м или глубоко п/к, показали продолжительность действия препарата в течение 28 дней.

Способ введения препарата (п/к или в/м) не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ланреотида. Уровень концентрации препарата в плазме показал дозозависимую линейность с небольшими отклонениями, связанными с индивидуальными особенностями участников исследований.

Всасывание

После однократного глубокого п/к введения препарата Соматулин Аутожель 120 мг здоровым добровольцам C_max в сыворотке крови составляла 6.79 нг/мл и достигалась через 7 ч, с последующим медленным снижением (в среднем T_1/2 составил 30.1 сут). Через 4 недели средняя концентрация препарата в сыворотке составила 1.69 нг/мл. Абсолютная биодоступность составила 78.4%.

После однократного глубокого п/к введения препарата Соматулин Аутожель 120 мг пациентам с акромегалией значения C_max составляла 3.1 нг/мл и достигалась через 23.52 ч, с последующим медленным снижением. Через 4 недели средняя концентрация препарата в сыворотке составила 1.4 нг/мл.

В среднем после 4 инъекций, вводимых каждые 4 недели, достигалась C_ss ланреотида в плазме. При этом среднее значение C_ss^max составляло 7.7 нг/мл при дозе 120 мг. Среднее значение C_min составило 3.8 нг/мл.

Распределение

Фармакокинетические параметры ланреотида после в/в введения здоровым добровольцам выявили ограниченное внесосудистое распределение с V_d в равновесном состоянии 13 л.

Выведение

После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс - 20 л/ч, T_1/2 - 2.5 ч, среднее время определения препарата в плазме – 0.68 ч.

После инъекций препарата Соматулин Аутожель 120 мг здоровым добровольцам T_1/2 составил примерно 28 дней.

Всасывание и распределение

C_max в плазме крови при интравагинальном применении достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%.

Метаболизм и выведение

Выведение осуществляется в основном с мочой в виде метаболитов (через несколько часов после применения и продолжается до 18 ч), 2% выводится с калом в неизмененном виде.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

В экспериментальных исследованиях по изучению влияния на репродуктивность у крыс и кроликов препарата в дозах, в 33 раза превышающих дозы, применяемые у человека, не выявлен риск для плода. Поскольку исследования по изучению репродуктивности у животных не всегда предсказывают влияние на репродуктивность у человека, данный препарат противопоказан при беременности.

Противопоказано применение препарата в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Фармакологические исследования на животных и людях показали, что ланреотид, подобно соматостатину и его аналогам, может вызвать преходящее ингибирование секреции инсулина и глюкагона. Следовательно, у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение препаратом Соматулин Аутожель , могут наблюдаться незначительные кратковременные изменения уровня глюкозы в крови. Для определения необходимости коррекции противодиабетической терапии, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

В процессе лечения пациентов с акромегалией возможно незначительное снижение функции щитовидной железы, однако клинический гипотиреоз наблюдается редко (<1%). В связи с этим показан контроль функции щитовидной железы.

Ланреотид может вызвать образование камней в желчном пузыре, поэтому проведение УЗИ желчного пузыря показано как в начале лечения, так и в его процессе. Холелитиаз протекает обычно бессимптомно. При появлении симптомов желчнокаменной болезни требуется лечение.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек наблюдается уменьшение примерно в 2 раза общего клиренса ланреотида в плазме с обусловленным этим увеличением T_1/2 и АUC. При нарушении функции печени наблюдается увеличение объема распределения и среднего времени определения ланреотида в плазме, но нет изменений общего клиренса или АUC. У пожилых пациентов выявлено увеличение периода полувыведения и среднего времени определения ланреотида в плазме по сравнению с молодыми здоровыми лицами. Благодаря большой терапевтической широте ланреотида, в этих случаях нет необходимости изменять его дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что во время лечения препаратом Соматулин Аутожель ухудшается способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Применение вагинальных суппозиториев Эстрокад следует проводить исключительно под регулярным наблюдением врача. Перед началом приема и каждые 6 мес лечения рекомендуется тщательное общее медицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез.

Необходимо отменить применение препарата Эстрокад при появлении впервые мигренеподобной головной боли или при повторных непривычно сильных головных болях, первых признаках флебита или тромбоэмболических симптомах, как местное покраснение, отек и боль, при появлении желтухи, повышении АД и острых нарушениях зрения и обратиться к врачу.

При одновременном применении ланреотида и циклоспорина возможно уменьшение концентрации циклоспорина в плазме крови, поэтому необходимо контролировать его концентрацию в крови.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые характеризуются высоким связыванием с белками плазмы, маловероятно, ввиду слабого связывания ланреотида с белками плазмы (в среднем 78%).

При одновременном применении Эстрокада с барбитуратами, противоэпилептическими средствами (в т.ч. карбамазепин, фенитоин) усиливается метаболизм стероидных гормонов, что может привести к снижению эффективности эстриола.

При одновременном применении Эстрокада с антибиотиками (в т.ч. ампициллин, рифампицин), лекарственными средствами для общей анестезии, опиоидными анальгетиками, анксиолитиками, некоторыми гипотензивными препаратами, этанолом снижается эффективность эстриола.

При одновременном применении эстриол усиливает действие гиполипидемических препаратов.

При одновременном применении эстриол ослабляет эффекты мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных и гипогликемических лекарственных средств.

При одновременном применении фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действие эстриола.

Симптомы: в клинических исследованиях ланреотид применяли в дозах, превышающих 15 мг/сут, при этом в процессе лечения серьезные побочные явления не выявлены. Описание передозировки ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия у людей ограничено одним случаем, когда, как сообщалось, пациенту вводили ланреотид в/м в дозе 30 мг в лекарственной форме пролонгированного высвобождения ежедневно в течение 2 месяцев (вместо 1 инъекции каждые 7 или 14 дней). Через 1 неделю после окончания терапии у 52-летнего мужчины с акромегалией, сахарным диабетом и артериальной гипертензией развился инфаркт миокарда с летальным исходом.

Лечение: в случае передозировки показано проведение симптоматической терапии.

Передозировка маловероятна.

Симптомы (при случайном приеме внутрь): тошнота, рвота, кровотечения "отмены".

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.