Сонапакс и Фебуфорт

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

Индивидуальный. При приеме внутрь суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 20-800 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 5 недель.

Для детей 1-5 лет - 1 мг/кг/сут; старше 5 лет - 75-100 мг/сут, в тяжелых случаях - 300 мг/сут; кратность приема - 2-4 раза/сут.

Максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 800 мг.

Принимают внутрь.

Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний.

Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, спутанность сознания, беспокойство, чрезмерная моторная возбудимость, головные боли, постуральная гипотензия (особенно у пациентов пожилого возраста), нарушения зрения; в единичных случаях - ЗНС. При длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства. В высоких дозах чаще, чем другие фенотиазины, вызывает пигментную ретинопатию.

Со стороны пищеварительной системы: возможны сухость во рту, тошнота, рвота, диарея; редко - холестатическая желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны постуральная гипотензия (особенно у пациентов пожилого возраста), нарушения сердечного ритма. В высоких дозах, как и другие фенотиазины, особенно при сопутствующей гипокалиемии, может вызывать изменения ЭКГ - удлинение интервала QT, сглаживание зубца T, появление зубца U.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: возможны отечность сосков молочных желез, нарушения менструального цикла, торможение эякуляции.

Со стороны обмена веществ: возможны отеки. При длительном применении в высоких дозах возможно развитие меланоза.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко - панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто - холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперидиновое производное фенотиазина. Оказывает антипсихотическое, умеренное седативное (без выраженной заторможенности), а также антидискинетическое действие; антигистаминное действие и противорвотное действие выражены слабо. Обладает антихолинергической активностью, вызывает гипотензивный эффект. По интенсивности действия уступает перициазину.

Механизм антипсихотического действия связан с блокадой постсинаптических допаминовых рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Оказывает также альфа-адреноблокирующее действие и подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса. Однако блокада допаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина.

Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, периферическое - блокадой блуждающего нерва в ЖКТ.

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.

Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинические данные по фармакокинетике тиоридазина ограничены.

Фенотиазины имеют высокое связывание с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи C_max фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

C_max достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C_max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Кажущийся V_d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.

Кажущийся T_1/2 составляет 5-8 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями сердечного ритма, заболеваниями сердца, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, закрытоугольной глаукомой в анамнезе, гипертрофией предстательной железы, миастенией, эпилепсией, феохромоцитомой, повышенной чувствительностью к другим фенотиазинам.

Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный контроль функции печени.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.

У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением.

В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении уменьшается действие противосудорожных средств и циметидина.

При одновременном применении средств, оказывающих антихолинергическое действие, возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении с симпатомиметиками усиливается аритмогенное действие.

При одновременном применении усиливается действие антигипертензивных препаратов, повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении уменьшается эффективность препаратов для снижения аппетита (за исключением фенфлурамина).

При одновременном применении с антитиреоидными средствами возникает риск развития агранулоцитоза; с антикоагулянтами - уменьшается эффективность антикоагулянтов; с бета-адреноблокаторами - возможно усиление гипотензивного эффекта, повышение риска развития необратимой ретинопатии, аритмии и поздней дискинезии.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возможно небольшое уменьшение их эффективности; с амфетамином - проявляется антагонистическое взаимодействие; с апоморфином - уменьшается рвотное действие апоморфина, усиливается его угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении тиоридазин повышает концентрацию пролактина в плазме крови и уменьшает действие бромокриптина.

При одновременном применении возможно уменьшение эффектов гуанетидина и клонидина; уменьшение противопаркинсонического действия леводопы.

При одновременном применении пробукола, астемизола, цизаприда, дизопирамида, эритромицина, пимозида, прокаинамида возможно удлинение интервала QT и повышение риска развития желудочковой тахикардии.

При одновременном применении с солями лития уменьшается всасывание лития из ЖКТ, повышается скорость выведения ионов лития почками, усиливаются экстрапирамидные нарушения. Ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным действием тиоридазина.

При одновременном применении тиазидных диуретиков возможно усиление гипонатриемии.

При одновременном применении с тразодоном возможно повышение концентрации тразодона в плазме крови; с фенобарбиталом - возможно уменьшение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При одновременном применении с хинидином потенцируется кардиодепрессивное действие. Возможно удлинение интервала QT и повышение риска развития желудочковой тахикардии.

При одновременном применении с эпинефрином возможно резкое и выраженное снижение АД.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.

Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_max фебуксостата.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.