Сонирид Дуо и Телбивудин

• лечение и контроль симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Комбинированный препарат Сонирид Дуо содержит 2 препарата: капсулы тамсулозина в дозе 0.4 мг и таблетки финастерида 5 мг.

Препараты следует принимать ежедневно, 1 раз в сутки.

Суточная доза препарата Сонирид Дуо составляет: 0.4 мг (1 капсула) препарата тамсулозина и 5 мг (1 таблетка) препарата финастерида.

Капсулу препарата тамсулозина необходимо принимать в одно и то же время суток, после завтрака или первого приема пищи. Капсулы следует глотать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Таблетку финастерида принимают независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая.

Для максимального терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Сонирид Дуо. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако рекомендуется вернуться к комбинированному режиму при увеличении выраженности симптомов ДГПЖ.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, однако следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <10 мл/мин), т.к. клинических данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности применение данного препарата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.

У пациентов с КК <50 мл/мин необходимо увеличивать интервал между приемами препарата в зависимости от КК.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим прием телбивудина после проведения сеанса гемодиализа.

• гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам в составе препарата, в т.ч. возникновение ангионевротического отека на фоне приема препарата;
• применение у женщин;
• наличие ортостатической гипотензии в анамнезе;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата в данной популяции);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
• пациенты пожилого возраста;
• при планируемом оперативном лечении катаракты.

Применение телбивудина в дозе 600 мг/сут вместе с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз/нед.) и интерфероном альфа; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к телбивудину.

Нежелательные реакции (НР) распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

При монотерапии препаратами тамсулозина и финастерида зарегистрированы следующие НР.

Тамсулозин

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна – нечеткость зрения, нарушения зрения.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор, диарея, тошнота, рвота; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – нарушения эякуляции; очень редко – приапизм; частота неизвестна - ретроградная эякуляция, невозможность эякуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – астения.

Описаны случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты и глаукомы у пациентов, принимавших тамсулозин.

Применение препарата в пострегистрационном периоде наблюдения: в дополнение к НР, описанным выше, при использовании тамсулозина наблюдались фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи этих явлений с приемом тамсулозина представляется затруднительным.

Финастерид

Среди побочных эффектов наиболее часто наблюдались импотенция и снижение либидо. Данные НР возникают в начале терапии и исчезают в процессе лечения у большинства пациентов. Частота нежелательных реакций, зарегистрированных во время пострегистрационного применения, не может быть определена, так как информация получена из спонтанных сообщений.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, включая отек губ, языка, гортани и лица.

Со стороны психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия, снижение либидо, которое может сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны сердца: частота неизвестна – ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна – зуд, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – импотенция; нечасто - нарушение эякуляции, болезненность грудных желез, увеличение грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), иногда сохраняющаяся после прекращения терапии, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости нормализовалось или улучшалось.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – уменьшение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и во время пострегистрационного периода сообщалось о случаях возникновения рака грудной железы у мужчин.

При оценке концентрации простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови следует принимать во внимание снижение его концентрации у пациентов, принимающих финастерид

Нежелательные реакции при комбинированной терапии

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны такие же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Тем не менее, выявлены следующие исключения: эректильная дисфункция и нарушение эякуляции выявлялись чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) отмечались чаще при монотерапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - слабое головокружение (1.5%), головная боль; нечасто - периферическая невропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиас.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня АЛТ; иногда - повышение уровня АСТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение уровня КФК в крови; иногда - миопатия, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы, боль в шее, боль в боку.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость слабой степени; иногда - утомляемость умеренной степени, дискомфорт.

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.

Тамсулозин

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α₁-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (подтип α_1А). Тамсулозин снижает тонус гладкой мускулатуры уретры и предстательной железы, благодаря чему происходит увеличение максимальной скорости потока мочи; при этом наблюдается облегчение мочеиспускания и уменьшение симптомов, связанных с обструкцией и опорожнением мочевого пузыря. Тамсулозин также значительно облегчает симптомы, связанные с наполнением мочевого пузыря, обусловленные его нестабильностью.

Влияние на выраженность симптомов наполнения и опорожнения мочевого пузыря сохраняется во время длительной терапии. Необходимость в оперативном вмешательстве или катетеризации значительно уменьшается.

Альфа-1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Снижения артериального давления на фоне применения тамсулозина не наблюдалось.

Финастерид

Финастерид является конкурентным ингибитором 5-альфа-редуктазы II типа - внутриклеточный фермент, который преобразует тестостерон в более активный андроген, дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в простате. Финастерид эффективно снижает концентрацию ДГТ как в сыворотке крови, так и в ткани предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

При применении финастерида снижается частота развития острой задержки мочеиспускания у пациентов с умеренно или значительно выраженными симптомами ДГПЖ, с увеличением предстательной железы (по данным пальцевого ректального исследования) и с низким объемом остаточной мочи мочевого пузыря. Наблюдалось устойчивое уменьшение объема предстательной железы приблизительно на 20% и стабильное увеличение скорости потока мочи.

Комбинированная терапия

Препарат Сонирид Дуо предназначен для применения только при значительном увеличении предстательной железы (объем более 40 мл).

При таком увеличении предстательной железы комбинированная терапия эффективнее уменьшает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания, чем монотерапия финастеридом или альфа-1-адреноблокатором.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог тимидина. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50%-ная эффективная концентрация [ЕС50]=0.12-0.24 мкмоль) молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой (ЕС50=0.4-1.3 мкмоль). Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 мкмоль не ингибировал ДНК-полимеразу (α, β или γ) клеток человека. Телбивудин в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.

Телбивудин обладает специфической антивирусной активностью против вируса гепатита В. Не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.

При применении телбивудина в течение 104 недель у HBeAg-позитивных пациентов развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ и исчезновение HBeAg) отмечалось в 63% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5.74 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 70% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (полимеразная цепная реакция) у 56% больных.

У HBeAg -негативных пациентов в течение 104 недель на фоне терапии телбивудином развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализации уровня АЛТ) наблюдалось в 78% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 78% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (ПЦР-реакция) у 82% больных.

По данным биопсии на 52 неделе лечения было выявлено снижение выраженности воспаления у 71% больных и улучшение уже имеющихся признаков фиброза по шкале Ishak у 42% больных.

Снижение содержания ДНК ВГВ ниже порога чувствительности (менее 300 копий/мл) при применении телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 104 недель отмечалось у 56.0% HBeAg-позитивных и у 82% HBeAg- негативных пациентов.

В течение данного периода, среди HBeAg-позитивных пациентов, исчезновение HBeAg и HBeAg-сероконверсия отмечались у 35% и 30% больных соответственно.

Применение телбивудина у HBeAg-позитивных пациентов с высокой активностью АЛТ (превышение ВГН более, чем в 2 раза), которые являлись наиболее подходящим контингентом пациентов для лечения интерферонами, показало существенно более высокую пропорцию пациентов, достигших сероконверсии к 104 неделе (36%) , которая сохранялась у большинства пациентов на протяжении 52 недель после отмены терапии.

Для пациентов, у которых концентрация ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения препаратом, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение неопределяемой концентрации ДНК вируса гепатита В, нормального значения уровня АЛТ с минимальным риском развития резистентности в течение 1 года.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10 000 мкмоль и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-либо других параметров ЭКГ.

Вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) ламивудин-резистентного штамма вируса гепатита В, однако не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T адефовир-резистентного штамма вируса гепатита В.

Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была незначительной. При лечении телбивудином не выявлялось образования L180M/M204V штаммов, а также ранее неизвестных или специфичных телбивудин-резистентных мутационных штаммов.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозин всасывается в тонком кишечнике, биодоступность натощак практически полная. При приеме тамсулозина с пищей абсорбция его снижается. Для достижения одинакового уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции, после завтрака. Киретика линейна. C_max достигается приблизительно через 6 ч после приема внутрь после еды. После многократного приема C_ss достигается к 5 дню, а C_max в плазме крови приблизительно на 2/3 превышает C_max после однократного приема. Несмотря на то, что эти данные получены у пациентов пожилого возраста, у молодых людей ожидаются сходные значения. Межиндивидуальные различия концентрации тамсулозина в плазме крови возможны и при однократном, и при многократном приеме.

Распределение

У мужчин приблизительно 99% тамсулозина связывается с белками плазмы; V_d небольшой (около 0.2 л/кг).

Метаболизм

Тамсулозин метаболизируется медленно, эффект "первого прохождения" незначительный. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененном виде. препарат метаболизируется в печени. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что в метаболизме тамсулозина участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 - CYP3A4, а также CYP2D6. У крыс выявлена способность тамсулозина незначительно индуцировать активность микросомальных ферментов печени. Ни один из метаболитов не проявляет большей активности, чем тамсулозин.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, примерно 9% от принятой дозы препарата - в неизмененном виде. После однократного приема в дозе 0,4 мг, во время еды и в равновесном состоянии, T_1/2 из плазмы крови составляет от 10 до 13 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

Быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после према внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от референсной дозы и зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - приблизительно 90%. Плазменный клиренс финастерида составляет165 мл/мин, V_d - 76 л. Выявлено, что финастерид проникает через ГЭБ. В небольших количествах финастерид обнаруживается в семенной жидкости пациентов.

Метаболизм

Известны два метаболита финастерида, обладающие слабой активностью в отношении 5-альфа-редуктазы II типа.

Выведение

У мужчин после однократного приема внутрьфинастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% всей дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее. У мужчин старше 70 лет Т_1/2 удлиняется до 8 часов, тогда как у мужчин в возрасте от 18 до 60 лет период Т_1/2 составляет приблизительно 6 часов. Уменьшения дозы не требуется, так как данное различие не является клинически значимым.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание с белками у пациентов с нарушением функции почек также не отличалось. Часть метаболитов, которые обычно выводятся почками, выводились через кишечник. Таким образом, при уменьшении выведения метаболитов почками наблюдается пропорциональное увеличение экскреции через кишечник. У пациентов с нарушением функции почек, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

После приема препарата внутрь в дозе 600 мг C_max телбивудина в плазме крови у здоровых добровольцев составляла 3.69±1.25 мкг/мл и достигалась через 1-4 ч (в среднем через 2 ч). AUC составляла 26.1±7.2 мкг/ч/мл. С_min составляла 0.2-0.3 мкг/мл.

При применении 1 раз/сут равновесное состояние достигается через 5-7 дней с кумуляцией приблизительно в 1.5 раза и предполагаемым T_1/2 15 ч. Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3.3%). Кажущийся V_d телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Не было выявлено метаболитов телбивудина при применении ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором, или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.

После достижения C_max снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T_1/2 в конечной фазе 40-49 ч.

Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней.

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%.

Применение препарата Сонирид Дуо у женщин не показано.

Беременным и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками финастерида, а также следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид (использовать презерватив).

Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Телбивудин можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. При необходимости применения телбивудина в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте.

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее, но это не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы.

Перед началом терапии с применением препарата Сонирид Дуо необходимо обследовать пациента для исключения других заболеваний, для которых характерны симптомы, напоминающие проявления ДГПЖ. Перед началом лечения и регулярно во время терапии необходимо проводить пальцевое ректальное обследование предстательной железы, при необходимости – определение ПСА.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может снижаться АД, что в редких случаях приводит к обмороку. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать особую осторожность, т.к. применение тамсулозина у данной популяции пациентов не изучалось.

Во время проведения оперативного вмешательства по поводу катаракты или глаукомы у некоторых пациентов, принимавших тамсулозин (на момент операции или ранее), развивался интраоперационный синдром нестабильности радужной оболочки глаза (разновидность синдрома узкого зрачка). При возникновении этого синдрома возрастает риск осложнений во время оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде. Не рекомендуется назначать тамсулозин пациентам, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты или глаукомы. Целесообразно отменить тамсулозин за 1-2 недели до оперативного вмешательства; однако польза и продолжительность отмены лечения тамсулозином перед операцией по поводу катаракты не определены. Известны случаи развития интраоперационного синдрома нестабильности радужной оболочки глаза у пациентов при отмене тамсулозина в более ранние сроки перед операцией. Во время предоперационного обследования оперирующий хирург и члены офтальмологической бригады должны учитывать, принимает ли пациент тамсулозин (или принимал ранее). Это необходимо для подготовки к возможному возникновению синдрома в ходе операции.

Тамсулозин следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Тамсулозин и активные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) не следует применять у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6.

Меры предосторожности при применении финастерида

Общие

Во избежание обструктивных осложнений необходимо тщательно наблюдать пациентов с большим объемом остаточной мочи и при резком снижении скорости потока мочи. Необходимо оценить возможность оперативного вмешательства.

Влияние финастерида на ПСА и диагностику рака предстательной железы (РПЖ)

Клиническая эффективность финастерида в дозе 5 мг у пациентов с РПЖ не установлена. Перед началом лечения финастеридом, а также во время последующей терапии, необходимо регулярно выполнять пальцевое ректальное обследование предстательной железы и другие тесты для исключения РПЖ. Для диагностики РПЖ также используется определение ПСА в сыворотке крови. Как правило, при исходных значениях ПСА выше 10 нг/мл показано дальнейшее обследование и выполнение биопсии; если исходные значения ПСА составляют от 4 до 10 нг/мл, рекомендуется дополнительное обследование. У мужчин значения ПСА могут варьировать в широком диапазоне, независимо от наличия РПЖ. Таким образом, нормальные значения ПСА не позволяют исключить РПЖ у мужчин с ДГПЖ, независимо от лечения финастеридом в дозе 5 мг. При исходном значении ПСА ниже 4 нг/мл также нельзя исключить РПЖ.

У пациентов с ДГПЖ на фоне применения финастерида в дозе 5 мг концентрация ПСА в сыворотке крови снижается приблизительно на 50%, даже при наличии РПЖ. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, так как снижение концентрации ПСА не является основанием для исключения сопутствующего РПЖ. Снижение концентрации ПСА ожидаемо при любом диапазоне значений, однако существуют индивидуальные особенности. У пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг в течение 6 месяцев и дольше, полученное значение ПСА необходимо удвоить, и только затем сравнивать его с нормальными показателями. Использование данной коррекции позволяет сохранить чувствительность и специфичность исследования ПСА, и учитывать результат при диагностике РПЖ.

При стойком увеличении концентрации ПСА у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, следует провести обследование. При этом нельзя исключать возможное нарушение пациентом режима терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Влияние на ПСА. Концентрация ПСА в сыворотке крови коррелирует с возрастом пациента и с объемом предстательной железы, а объем предстательной железы коррелирует с возрастом пациента. При интерпретации результата лабораторного исследования ПСА необходимо учитывать, что у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, наблюдается снижение уровня ПСА. У большинства пациентов наблюдается быстрое снижение уровня ПСА в течение первых месяцев после начала лечения, затем его концентрация стабилизируется на новом уровне. Значение показателя ПСА после лечения приблизительно равно половине значения, которое было получено до начала терапии. Таким образом, у пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг в течение шести месяцев и дольше, полученное значение ПСА необходимо удвоить, и только затем сравнивать его с нормальными показателями.

Финастерид в дозе 5 мг существенно не снижает долю свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Отношение свободного ПСА к общему остается неизменным даже на фоне приема финастерида в дозе 5 мг. При определении доли свободного ПСА для диагностики РПЖ коррекции значений не требуется.

Рак грудной железы у мужчин

Во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи рака грудной железы у мужчин, принимающих финастерид в дозе 5 мг. Специалист должен предупредить пациента о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в грудных железах (уплотнение, боль, гинекомастия или выделения из соска).

Изменения настроения

Изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения, наблюдались у пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг. Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики, при ее появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту.

Печеночная недостаточность

Исследования изменения фармакокинетики финастерида при печеночной недостаточности не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии финастерида на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами отсутствуют. О влиянии тамсулозина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось. Однако пациенты должны учитывать, что при приеме препарата возможно появление головокружения.

Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина.

Достаточного клинического опыта применения телбивудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше нет. Учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов, телбивудин следует применять с осторожностью.

Исследований по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.

У пациентов, прекративших лечение гепатита В телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в течение, как минимум, нескольких месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости терапию гепатита В целесообразно возобновить.

К 52 неделе лечения телбивудином повышение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7.5% пациентов, получавших телбивудин, и у 3.1% пациентов, принимавших ламивудин. Средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Однако с 53 недели лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии телбивудином отмечалось снижение содержания КФК.

В течение нескольких недель, месяцев после начала лечения телбивудином отмечались случаи развития неосложненной миопатии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечные слабость неясной этологии, вне зависимости от степени и времени повышения уровня КФК). Миопатия также наблюдалась при приеме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Пациенты должны немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении миопатии лечение следует прекратить.

Тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Не обнаружено взаимодействия при одновременном применении тамсулозина и атенолола, эналаприла, нифедипина или теофиллина.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее, изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме человека.

Также тамсулозин не изменяет содержание свободной фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина.

Тамсулозин следует применять с осторожностью в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин).

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) у медленных метаболизаторов CYP2D6.

При одновременном применении тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может наблюдаться повышение экспозиции тамсулозина. При одновременном применении кетоконазола наблюдается увеличение C_max тамсулозина в 2.2 раза, а площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – в 2.8 раз.

При одновременном применении тамсулозина и пароксетина – мощного ингибитора изофермента CYP2D6 – наблюдается увеличение C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно; однако данное увеличение не является клинически значимым.

Существует вероятность развития артериальной гипотензии при одновременном применении тамсулозина с другими альфа-1-адреноблокаторами.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не выявлено. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая значимого влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других лекарственных средств оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Однако с учетом имеющихся данных по безопасности маловероятно, что повышение концентрации финастерида, возникающее при одновременном применении таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение.

В ходе исследований применения финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном, клинически значимого взаимодействия выявлено не было.

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при применении телбивудина с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

В пилотном клиническом исследовании, посвященном изучению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пэгинтерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с препаратами, вызывающими миопатию. При применении телбивудина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, следует оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, а также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.

Случаи одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином не описаны.

Передозировка тамсулозина может привести к развитию артериальной гипотензии, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям. Для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, при необходимости следует применить плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, вазопрессорные препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек. Не показано проведение диализа вследствие значительного связывания тамсулозина с белками плазмы. Для уменьшения абсорбции препарата целесообразно вызвать рвоту. Промывание желудка после приема большого количества препарата следует проводить вместе с назначением активированного угля и осмотического слабительного (например, сульфата натрия).

Передозировка финастерида: однократный прием 400 мг финастерида и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не выявили нежелательных реакций. При передозировке специфического лечения не требуется