Соновью и Флударабел

Соновью предназначен для диагностических целей.

Препарат применяется во время эхографии для повышения эхогенности крови, в результате чего улучшается соотношение сигнал/шум. Соновью следует применять только в том случае, когда без его введения невозможно получить достоверные результаты ультразвукового исследования.

• эхокардиография: Соновью является транспульмонарным эхокардиографическим контрастным веществом, применяемым у пациентов с подозрением или подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями для контрастирования камер сердца и выделения границы эндокарда левого желудочка.
• доплеровское исследование крупных кровеносных сосудов: диагностика аномалий в церебральных артериях и внечерепных сонных или периферических артериях посредством улучшения соотношения сигнал/шум. Препарат повышает качество доплеровского изображения и продолжительность клинически значимого усиления сигнала при исследовании воротной вены.
• доплеровское исследование мелких кровеносных сосудов: для улучшения визуализации кровоснобжения патологических изменений вен печени и молочных желез во время доплеровского ультразвукового исследования.

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Соновью должен быть использован только врачами, имеющими опыт проведения диагностических ультразвуковых исследований.

Суспензию микропузырьков готовят до применения путем добавления к содержимому флакона через пробку 5 мл растворителя. После чего флакон энергично встряхивают в течение нескольких секунд до тех пор, пока лиофилизат полностью не раствориться. Желаемый объем суспензии может быть набран шприцем в любое время в течение 6 часов после приготовления. Непосредственно перед забором препарата в шприц, флакон следует потрясти для ресуспендирования микропузырьков. Препарат следует использовать сразу после набора в шприц, ввести в периферическую вену. После каждой инъекции следует ввести 5 мл раствора натрия хлорида 0.9%.

Рекомендуемые дозы:

• при исследовании камер сердца в режиме В в покое или при нагрузке - 2 мл;
• при доплеровском исследовании сосудов - 2.4 мл;

Во время однократного исследования по решению врача может быть сделана повторная инъекция рекомендованной дозы;

Рекомендованная доза у людей пожилого возраста не меняется.

Инструкция по использованию адаптера:

1. По часовой стрелке вкрутите стержень поршня в шприц.

2. Откройте блистер адаптера и снимите колпачек шприца.

3. Откройте крышку адаптера и подсоедините шприц, прикрутив его по часовой стрелке.

4. Удалите стекло защитного диска флакона. Вставьте его в прозрачный рукав адаптера и плотно прижмите, чтобы зафиксировать флакон на месте.

5. Вылейте собержимое шприца во флакон, нажав на шток поршня.

6. Энергично встряхните в течение 20 секунд для смешивания содержимого флакона (белая молочная жидкость).

7. Осторожно переверните адаптер вверх дном для набора Соновью в шприц.

8. Открутите шприц от адаптера.

Соновью вводится непосредственно в периферическую вену путем инъекции.

После смешивания образуется однородная белая жидкость молочного цвета. Если твердые части лиофилизата не растворились или полученная жидкость не является однородной, то продукт не должен использоваться. Если Соновью не используется сразу же после разведения, его следует встряхнуть еще раз, прежде чем вводить в шприц. Химическая и физическая стабильность дисперсии микропузырьков сохраняется в течение 6 часов.

Флакон предназначен только для одного обследования. Любые неиспользованные остатки препарата или отходы должны быть утилизированы.

Флударабин фосфат следует вводить только в/в.

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• острый коронарный синдром;
• клинически нестабильная ИБС, включая инфаркт миокарда, типичную стенокардию покоя в последние 7 дней, значительное ухудшение течения заболевания сердца в последние 7 дней, недавнюю операцию на коронарных артериях или другие факторы, предполагающие клиническую нестабильность (например, надевнее ухудшение показателей ЭКГ, лабораторных или клинических показателей);
• острая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA или тяжелая аритмия;
• тяжелая форма легочной гипертензии (легочное артериальное давление выше 90 мм рт.ст.);
• неконтролируемая артериальная гипертензия и респираторный дистресс-синдром взрослых;
• пациенты, находящиеся на искусственной вентиляции легких;
• острый период неврологических заболеваний;
• беременность или период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: при остром эндокардите, искусственных клапанах сердца, остром системном воспалении и/или сепсисе, повышенной свертываемости крови и/или недавно перенесенной тромбоэмболии, почечной или печеночной болезни в терминальной стадии.

Выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность; период лактации, повышенная чувствительность к флударабина фосфату.

Нежелательные реакции, связанные с применением Соновью, в целом были легкие, кратковременные и проходили спонтанно безо всяких нежелательных последствий.

В ходе 58 клинических испытаний, в которых участвовали 4653 взрослых пациента, сообщалось о головных болях (2.3%), ограничеснных кожных реакциях в месте инъекции, включая кровоподтеки, чувство жжения, парастезии (1.7%) и локальные болезненные ощущения (1.4%).

Были зарегистрированы изменения ЭКГ, артериального давления и некоторых лабораторных параметров, но их нельзя считать клинически значимыми.

Нежелательные реакции, которые были зарегистрированы среди 1788 взрослых пациентов при клинических исследованиях, представлены в таблице:

Имеются сообщения о том, что после введения Соновью возникали редкие случаи гиперчувствительности, которые включали кожную эритему, брадикардию, артериальную гипотензию или анафилактический шок. В некоторых из них, у пациентов с уже имеющейся ИБС, брадикардия и артериальная гипотензия сопровождались миокардиальной ишемией или инфарктом.

В очень редких случаях сообщалось о смертельных исходах, совпадающих по времени с применением Соновью. Все эти пациенты входили в группу высокого риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, которые могли привести к смертельному исходу.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, изменения активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: при синдроме лизиса опухоли - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при синдроме лизиса опухоли - гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность, отеки; редко - геморрагический цистит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальная легочная инфильтрация, пневмония.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - слабость, ажитация, нарушения сознания, расстройства зрения; в единичных случаях - периферическая невропатия, кома.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Лайелла.

Прочие: развитие инфекционных осложнений, лихорадка, озноб, утомляемость.

Добавление раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) к лиофилизированному порошку с последующим энергичным встряхиванием приводит к образованию микропузырьков гексафторида серы.

Микропузырьки имеют средний диаметр около 2.5 мкм, при этом 90% имеют диаметр менее 6 мкм и 99% - диаметр менее 11 мкм. Каждый миллилитр препарата содержит 8 мкл микропузырьков. Граница раздела фаз между пузырьком гексафторида серы и водной средой действует как зеркало для ультразвуковых лучей; таким образом, повышается эхогенность крови и увеличивается контрастность между кровью и окружающими тканями.

Интенсивность отражаемого сигнала зависит от концентрации микропузырьков и частоты ультразвуковых лучей. В рекомендованных дозах препарат вызвает отчетливое увеличение интенсивности сигнала в течение более 2 мин для получения изображения в режиме В методом эхокардиографии и от 3 до 8 мин для получения доплеровского изображения крупных и мелких сосудов.

Серы гексафторид представляет собой инертный нетоксичный газ, плохо растворимый в водных растворах. В литературе имеются сообщения о применении данного газа в изучении физиологии дыхания и пневматической ретинопексии.

Противоопухолевое средство. Антиметаболит, аналог пурина. Флударабин фосфат - водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Общее количество серы гексафторида, содержащегося в клинической дозе, чрезвычайно низко (в 2 мл микропузырьков содержиться 16 мкл газа). Серы гексафторид растворяется в крови и затем выделяется с выдыхаемым воздухом.

Средний период полувыведения препарата составляет 12 минут (от 2 до 33 минут). Более 80% введенного серы гексафторида выделяется с выдыхаемым воздухом в течение 2 мин после инъекции и почти 100% - в течение 15 минут.

У пациентов с диффузным интерстициальным легочным фиброзом с выдыхаемым воздухом выводиться, в среднем, 100% от введенной дозы, и период полувыведения аналогичен таковому у здоровых людей.

Флударабина фосфат ( 2F- ara-AMP) представляет собой водорастворимое про-лекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы 25 мг/м² в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений выявляется умеренное повышение C_max до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T_1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. C_max 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его C_max в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Применение Соновью противопоказано для детей до 18 лет.

У пациентов высокой группы риска развития сердечно-сосудистых осложнений следует контролированить ЭКГ по клиническим показаниям.

Следует подчеркнуть, что эхокардиограмма при нагрузке, которая может имитировать ишемический приступ, может потенциально увеличить риск возникновения нежелательных являений при применении препарата. При применении препарата во время экокардиографии при нагрузке пациенты должны находиться в стабильном состоянии, подтвержденном отсутствием болевого синдрома или изменений ЭКГ в течение двух последних дней.

Кроме того, следует контролировать ЭКГ и артериальное давление при проведении эхокардиографии при одновременном применении с Соновью других лекарственных препаратов.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ИБС, потому что у этих больных реакции гиперчувствительности немедленного типа могут привести к состояниям угрожающим жизни.

Необходим свободный доступ к оборудованию для оказания неотложной помощи и услугам соответствующего обученного персонала. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при наличии клинически выраженных заболеваний легких, в том числе с тяжелыми хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента во время и в течение не менее 30 мин после введения препарата.

Не применять у людей, подключенных к аппарату искусственной вентиляции лекгих, и в острый период неврологических заболеваний.

При ультразвуковом излучении возможно развитие повреждений клеток эндотелия, капиллярных разрывов.

Влияние на способность управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

В связи с возможностью развития головокружения и нечеткости зрения не рекомендуется управление автотранспортом и занятия другими потенциально опасными видами деятельности в течение 24 часов после применения препарата.

В качестве первой линии терапии следует применять только у пациентов с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

С осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза применять у ослабленных больных, пациентов с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

В период лечения следует периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабина фосфатом солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Пациентам, получающим лечение флударабина фосфатом, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабина фосфатом, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения флударабина фосфатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется риск возникновения таких побочных эффектов как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.