Сонопрел и Тарцева

• артериальная гипертензия.

Немелкоклеточный рак легкого

• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR;
• поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Немелкоклеточный рак легкого

Назначают по 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом Тарцева следует прекратить.

Рак поджелудочной железы

Назначают по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание - рак поджелудочной железы). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Тарцева следует прекратить. Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом Тарцева следует пересмотреть.

Особые указания по дозированию

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3А4 может потребоваться изменение дозы препарата Тарцева . При необходимости доза препарата Тарцева снижается на 50 мг постепенно.

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тарцева больным с нарушением функции печени. Прием препарата Тарцева не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени.

При развитии тяжелых нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии препаратом Тарцева . Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1.5 раза выше ВГН) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Прием препарата Тарцева не рекомендуется при тяжелом нарушении функции почек.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Тарцева у больных в возрасте до 18 лет не изучались.

Курение

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза препарата Тарцева у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. Отдаленные результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.

Индапамид

• анурия;
• гипокалиемия;
• выраженная печеночная (в т.ч. с энцефалопатией) и/или почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату и другим производным сульфонамида.

С осторожностью назначают при сахарном диабете в стадии декомпенсации, гиперурикемии (особенно, сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

Цилазаприл

• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. наследственный, идиопатический, а также ангионевротический отек, вызванный применением других ингибиторов АПФ);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• гиперкалиемия;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• гемодиализ через высокопроточные мембраны (например, AN69), гемофильтрация или ЛНП-аферез;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучены);
• повышенная чувствительность к цилазаприлу или другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью назначают при хронической почечной недостаточности (протеинурия более 1 г/сут), выраженной недостаточности кровообращения, тяжелых аутоиммунных заболеваниях (в т. ч. системная красная волчанка, склеродермия), артериальной гипотензии, митральном стенозе, стенозе устья аорты, ИБС, угнетении костномозгового кроветворения, состоянии после трансплантации почек, пациентам, находящимся на гемодиализе, сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, диете с ограничением соли, циррозе печени, состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота), обструктивных заболеваниях легких.

• тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелое нарушение функции почек;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались);
• выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антиангиогенными лекарственными средствами, ГКС, НПВП; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.

Индапамид

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, анорексия, сухость во рту, гастралтия. рвота, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия; редко - повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога, парестезии; конъюктивит, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит; редко - ринит, ринорея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ (за счет гипокалиемии), аритмия, сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: частые инфекции, никтурия, полиурия.

Со стороны половой системы: снижение потенции, снижение либидо.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит.

Со стороны лабораторных показателей: гиперурикемия, гипергликемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия, гиперкальциемия, повышение азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия, глюкозурия.

Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, инфекции, повышенное потоотделение, снижение массы тела, обострение системной красной волчанки.

Цилазаприл

Часто: головная боль, головокружение.

Менее 2%: слабость, выраженное снижение АД, диспепсия, кожная сыпь, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях - панкреатит, иногда с летальным исходом.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек. При распространении отека на лицо, губы, язык, голосовой аппарат и/или гортань, цилазаприл следует отменить и немедленно назначить соответствующее лечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: имеются отдельные сообщения о развитии симптоматической артериальной гипотензии при лечении ингибиторами АПФ, особенно у больных с гипонатриемией и гиповолемией, вызванными рвотой, диареей, предшествующим лечением диуретиками, или у больных, находящихся на бессолевой диете или диализе.

Со стороны системы кроветворения: иногда - уменьшение уровня гемоглобина, гематокрита и/или лейкоцитов, однако причинная связь этих изменений с приемом цилазаприла не установлена.

Со стороны лабораторных показателей: редко - небольшое, как правило, обратимое увеличение содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (в основном, у больных со стенозом почечной артерии или с почечной недостаточностью, однако, иногда отмечаются и у больных с нормальной функцией почек, особенно у тех, которые одновременно получают диуретики). У больных, у которых функция почек зависит, главным образом, от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, при тяжелой сердечной недостаточности, стенозе почечной артерии и других заболеваниях почек, лечение ингибиторами АПФ может привести к повышению концентраций азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Хотя после отмены цилазаприла и/или диуретиков эти изменения обычно обратимы, описаны случаи тяжелого нарушения функции почек и, редко, острой почечной недостаточности.

Для оценки частоты нежелательных эффектов используют следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто - перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто - нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко - изъязвление или перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто - паронихий; трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Комбинированный антигипертензивный препарат.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик с умеренным по силе и длительным по продолжительности действием, производное бензамидов. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, водорода, и в меньшей степени, ионов калия в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона. Оказывает сосудорасширяющее действие и снижает ОПСС за счет снижения реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, увеличения синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью, угнетения тока кальция в гладкомышечные стенки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом). Антигипертензивный эффект развивается в конце первой или начале второй недели при постоянном приеме препарата и сохраняется в течение 24 ч на фоне однократного приема.

Цилазаприл является пролекарством, быстро превращающимся в организме в активную форму - цилазаприлат - специфический длительно действующий ингибитор АПФ, блокирующий превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает выраженным сосудосуживающим действием.

Снижает систолическое и диастолическое АД, как в положении "стоя", так и в положении "лежа", обычно без ортостатических реакций. Цилазаприл эффективен на всех стадиях артериальной гипертензии, а также при почечной гипертензии. Рефлекторной тахикардии не возникает, хотя могут наблюдаться небольшие изменения ЧСС, не имеющие клинического значения. У некоторых больных снижение АД может уменьшаться к моменту следующего приема препарата. При длительном лечении антигипертензивное действие цилазаприла сохраняется. После внезапной отмены препарата быстрого повышения АД не происходит.

У больных артериальной гипертензией с сопутствующей почечной недостаточностью средней или тяжелой степени, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток при лечении цилазаприлом, как правило, не меняются, несмотря на клинически значимое снижение АД.

Как и в случае других ингибиторов АПФ, антигипертензивное действие цилазаприла у пациентов негроидной расы может быть менее выражено, чем у пациентов других рас. Если, однако, цилазаприл применяется в комбинации с гидрохлоротиазидом, различий в действии препарата у пациентов разных рас не наблюдается.

Следует учитывать, что у больных с нормальной функцией почек во время лечения цилазаприлом концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У больных, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, возможно повышение уровня калия.

В рекомендуемых дозах антигипертензивный эффект у больных артериальной гипертензией и у больных хронической сердечной недостаточностью сохраняется до 24 ч. После приема внутрь антигипертензивный эффект цилазаприла обычно проявляется в течение первого часа и достигает максимума через 3-7 ч.

Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1 /EGFR(HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/ EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Экспрессия HER1 /EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность - высокая (93%). Прием пищи несколько замедляет скорость, но не влияет на полноту абсорбции. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Равновесная концентрация достигается через 7 дней регулярного приема. Препарат на 70-80% связывается с белками плазмы крови. Имеет высокий объем распределения, проходит через гистогематические (в т.ч. плацентарный) барьеры, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Период полувыведения индапамида составляет в среднем 14-18 часов. Выводится из организма почками (до 80%) преимущественно в виде метаболитов, через кишечник - 20 %. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется. Не кумулирует.

Цилазаприл хорошо всасывается и быстро превращается в активную форму - цилазаприлат. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата несколько задерживает и уменьшает всасывание, что, однако, не имеет терапевтического значения. После перорального приема цилазаприла биодоступность цилазаприлата составляет около 60%, судя по результатам определения его в моче. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в пределах 2 часов после приема и прямо пропорциональны дозе. Цилазаприлат выводится в неизмененном виде через почки; период его полувыведения при приеме внутрь 1 раз в сутки составляет 9 часов. У больных с почечной недостаточностью концентрации цилазаприлата в плазме крови выше, чем у больных с нормальной функцией почек, так как клиренс препарата снижается при низком клиренсе креатинина. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности элиминация отсутствует вообще, однако посредством гемодиализа можно в некоторой степени понизить концентрации как цилазаприла, так и цилазаприлата. У больных старческого возраста с нормальной для их возраста почечной функцией концентрации цилазаприлата в плазме крови могут быть на 40% выше, а клиренс - на 20% ниже,.чем у молодых. Аналогичные изменения фармакокинетики наблюдаются у больных с умеренным или тяжелым циррозом печени. У больных с хронической сердечной недостаточностью клиренс цилазаприлата коррелирует с клиренсом креатинина. Таким образом, необходимости в коррекции дозы сверх того, что рекомендуется для больных с нарушением функции почек (см. "Дозирование в особых случаях"), нет.

Экспозиция

После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана C_max эрлотиниба в плазме 1.995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана C_min эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. Медиана AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41.3 мкг/ч × мл.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение TC_max в плазме составляет 4 ч. Согласно данным исследования на здоровых добровольцах биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа1- кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5%.

Распределение

Кажущийся V_d - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9 день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг/сут средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от С_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного ¹⁴С эрлотиниба после перорального приема у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составила около 73% концентрации эрлотиниба, TC_max в ткани - 1 ч.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2.

Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4.

Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенила-цетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с желчью (>90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.

Клиренс

При монотерапии препаратом Тарцева средний клиренс 4.47 л/ч, а средний T_1/2 36.2 ч. Следовательно, ожидается, что C_ss будет достигнута на 7-8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не выявлено.

Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени

Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в т.ч. и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC_0-infinity у курящих людей составила 1/3 от AUC_0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. Наблюдавшееся снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента CYP1A1 в легких и изофермента CYP1А2 в печени.

У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого C_ss^min составила 0.65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1.28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.

При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. C_ss^min эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1.22 мкг/мл.

Применение препарата Тарцева противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения препаратом Тарцева и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Индапамид

При назначении индапамида больным, принимающим сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также лицам пожилого возраста показан регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина.

На фоне приема индапамида следует систематически контролировать концентрацию ионов калия, натрия, магния в плазме крови (т.к. могут развиться электролитные нарушения), рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота.

Наиболее тщательный контроль показан у больных циррозом печени (особенно с отеками или асцитом - риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), ИБС, сердечной недостаточностью, а также у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса).

Первое измерение концентрации калия в крови следует провести в течение первой недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамидов могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь ввиду при назначении индапамида).

Следует учитывать что при применении ингибиторов АПФ одновременно с индапамидом увеличивается риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Цилазаприл

Как и другие ингибиторы АПФ, цилазаприл с осторожностью назначают больным аортальным стенозом.

В случае развития острой артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение; может потребоваться вливание физиологического раствора или препаратов, увеличивающих объем циркулирующей крови. После возмещения объема циркулирующей крови лечение цилазаприлом можно продолжить. Однако, если симптомы не исчезают, следует уменьшить дозу или отменить препарат. АД может сильно снизиться и у больных хронической недостаточностью кровообращения, получающих ингибиторы АПФ. Однако, в клинических исследованиях, в которых больные хронической сердечной недостаточностью принимали цилазаприл в дозе 500 мкг, симптомы артериальной гипотензии не развивались.

Артериальная гипотензия может развиться при применении ингибиторов АПФ в ходе хирургических вмешательств в сочетании с общими анестетиками, также обладающими гипотензивным действием. В таких случаях больному может быть показано увеличение объема циркулирующей крови путем в/в инфузии или при отсутствии эффекта - инфузии ангиотензина II.

Больным с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы в зависимости от клиренса креатинина. При почечной недостаточности, а также при тяжелой сердечной недостаточности необходимо контролировать функцию почек в первые недели терапии.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может вызывать увеличение уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с почечной недостаточностью. Поэтому, если показано одновременное применение этих препаратов, в начале лечения цилазаприлом их дозу следует уменьшить, тщательно контролируя концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

Гемодиализ через высокопроточные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN69), гемофильтрация или ЛНП-аферез могут вызывать у больных, принимающих ингибиторы АПФ, включая цилазаприл, анафилаксию или анафилактоидные реакции, в т.ч. угрожающий жизни шок. Механизм данного явления точно неизвестен. Поэтому эти процедуры противопоказаны больным, получающим цилазаприл.

Анафилактические реакции могут возникать у больных, проходящих гипосенсибилизацию с применением осиного или пчелиного яда и получающих одновременно ингибитор АПФ. По этой причине прием цилазаприла следует прекратить до начала гипосенсибилизации. Кроме того, в данной ситуации цилазаприл нельзя заменять бета-адреноблокаторами.

Применение ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом может потенцировать гипогликемический эффект гипогликемических средств для приема внутрь.

Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делеции в 19 экзоне гена EGFR.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева , ИЗЛ-подобные симптомы, в т.ч. с летальным исходом, диагностировались нечасто. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших препарат Тарцева , составляет 0.6%. Наиболее частыми диагнозами у больных с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит.

Перечисленные ИЗЛ-подобные явления возникали в период от несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии препаратом Тарцева . Большинство случаев было связано с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких в анамнезе, метастатическое поражение легких или инфекция. При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Тарцева необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить препарат Тарцева и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата Тарцева .

При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия препаратом Тарцева должна быть прервана и проведена регидратация. Сообщалось о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В случаях тяжелой или устойчивой диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (сопутствующая терапия или заболевания, или при наличии других предрасполагающих факторов, в т.ч. пожилой возраст), препарат Тарцева временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность

Во время приема препарата Тарцева сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени пациентам с сопутствующими заболеваниями печени или получающим гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжелого поражения печени прием препарата Тарцева прекращают.

Перфорация ЖКТ

Пациенты, получающие препарат Тарцева , имеют повышенный риск развития перфорации ЖКТ, наблюдавшиеся нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными препаратами, ГКС, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации ЖКТ терапию препаратом Тарцева следует прекратить.

Буллезные или эксфолиативные нарушения

Сообщалось о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в т.ч. об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи, лечение препаратом Тарцева должно быть приостановлено или прекращено.

Офтальмологические нарушения

При применении препарата Тарцева зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении препаратом Тарцева наблюдались и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение препаратом Тарцева должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Утилизация препарата

Утилизацию препарата Тарцева следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

Индапамид

Салуретики, сердечные гликозиды, глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин В (в/в введение), слабительные средства при одновременном приеме с индапамидом повышают риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме индапамида с сердечными гликозидами повышается риск развития дигиталисной интоксикации.

При одновременном приеме индапамида с препаратами кальция возможно развитие гиперкальциемии.

При одновременном приеме индапамида с метформином возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

При одновременном приеме индапамида с литием повышается концентрация последнего в плазме крови (за счет снижения выведения с мочой), что повышает риск развития нефротоксического действия.

При одновременном приеме индапамида с астемизолом, эритромицином (в/в введение), пентамидином, сультопридом, терфенадином, винкамином, антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилиум, соталол) возможно развитие аритмии типа "torsades de pointes" (пируэт).

При одновременном приеме индапамида с НПВП, ГКС, тетракозактидом, симпатомиметиками снижается гипотензивный эффект.

При одновременном приеме индапамида с баклофеном отмечается усиление гипотензивного действия.

Комбинация индапамида с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако, при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

При одновременном приеме индапамида с йодсодержащими контрастными средствами в высоких дозах (за счет обезвоживания организма) увеличивается риск развития нарушений функции почек. Поэтому перед применением йодсодержащих контрастных среств больным необходимо восстановить потерю жидкости.

При одновременном приеме индапамида с имипраминовыми (трициклическими) антидепрессантами и антипсихотическими средствами (нейролептиками) усиливается гипотензивное действие и увеличивается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном приеме индапамида с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания крови в результате уменьшения объема циркулирующей крови и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

Цилазаприл

При одновременном применении цилазаприла с другими антигипертензивными средствами может наблюдаться аддитивное действие и повышается риск развития артериальной гипотензии.

Цилазаприл применялся одновременно с дигоксином, нитратами, фуросемидом, тиазидами, антикоагулянтами кумаринового ряда и блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов. При этом увеличения концентрации дигоксина в плазме крови, а также других клинически значимых или фармакокинетических взаимодействий не отмечалось.

Комбинированное применение калийсберегающих диуретиков с цилазаприлом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с почечной недостаточностью.

Применение цилазаприла одновременно с НПВП может ослаблять гипотензивный эффект. Данный эффект не наблюдается у больных, получавших цилазаприл до назначения НПВП.

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени CYP1А2, и легочным изоферментом CYP1А1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза/сут в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69% по сравнению с теми же показателями при приеме одного эрлотиниба. Ципрофлоксацин (ингибитор изофермента CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39% и 17% соответственно. Одновременное применение препарата Тарцева с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева .

Мощные индукторы изофермента CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69% по сравнению с приемом одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и препарата Тарцева медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3А4. Одновременное применение препарата Тарцева с мощными индукторами изофермента CYP3А4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу препарата Тарцева до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течение более чем 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Субстраты изофермента CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием препарата Тарцева не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние препарата Тарцева на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приеме препарата Тарцева и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 46% и 61% соответственно. ТС_max и T_1/2 не изменялись. При одновременном приеме препарата Тарцева и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, AUC и C_max эрлотиниба снижались на 33% и 54% соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приема препарата Тарцева и средств, понижающих секрецию желез желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Тарцева назначалась в разные часы, т.е. за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза/сут), AUC и C_max эрлотиниба снижались только на 15% и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приему блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат Тарцева по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина. У пациентов, получавших препарат Тарцева в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У больных, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины. Тарцева в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение. Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.

Гемцитабин. Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10.6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1. Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Индапамид

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитного баланса, в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Цилазаприл

Данных о передозировке цилазаприла мало. У здоровых добровольцев, принимавших однократные дозы до 160 мг, нежелательного действия на АД не отмечалось. При передозировке наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД, которое следует купировать путем увеличения объема циркулирующей крови.

Цилазаприлат можно частично удалить из организма посредством гемодиализа.

Однократный прием эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза/сут здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо.

При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания и возможно повышение активности печеночных трансаминаз.

В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу неизвестен.