Сорафениб и Хиконцил

Метастатический почечно-клеточный рак.

Печеночно-клеточный рак.

Для применения в виде монотерапии и в комбинации с клавулановой кислотой: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч. бронхит, пневмония, ангина, пиелонефрит, уретрит, инфекции ЖКТ, гинекологические инфекции, инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, листериоз, лептоспироз, гонорея.

Для применения в комбинации с метронидазолом: хронический гастрит в фазе обострения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, ассоциированные с Helicobacter pylori.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг в 2 приема либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира.

Лечение продолжают до тех пор пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Развитие побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии кожной токсичности требуется снижение дозы сорафениба.

Индивидуальный. Для приема внутрь разовая доза для взрослых и детей старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) составляет 250-500 мг, при тяжелом течении заболевания - до 1 г. Для детей в возрасте 5-10 лет разовая доза составляет 250 мг; в возрасте от 2 до 5 лет - 125 мг. Интервал между приемами - 8 ч. Для детей с массой тела менее 40 кг суточная доза в зависимости от показаний и клинической ситуации может составлять 20-100 мг/кг в 2-3 приема.

При лечении острой неосложненной гонореи - 3 г однократно (в комбинации с пробенецидом). У пациентов с нарушением функции почек при КК 10-40 мл/мин интервал между приемами следует увеличить до 12 ч; при КК меньше 10 мл/мин интервал между приемами должен составлять 24 ч.

При парентеральном применении взрослым в/м - по 1 г 2 раза/сут, в/в (при нормальной функции почек) - 2-12 г/сут. Детям в/м - 50 мг/кг/сут, разовая доза - 500 мг, частота введения - 2 раза/сут; в/в - 100-200 мг/кг/сут. Пациентам с нарушением функции почек, дозу и интервал между введениями необходимо корректировать в соответствии со значениями КК.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

Инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, тяжелые инфекции ЖКТ, сопровождающиеся диареей или рвотой, респираторные вирусные инфекции, аллергический диатез, бронхиальная астма, сенная лихорадка, повышенная чувствительность к пенициллинам и/или цефалоспоринам.

Для применения в комбинации с метронидазолом: заболевания нервной системы; нарушения кроветворения, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз; повышенная чувствительность к производным нитроимидазола.

Для применения в комбинации с клавулановой кислотой: указания в анамнезе на нарушения функции печени и желтуху, связанные с приемом амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто - гипертонический криз; редко - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, депрессия; нечасто - обратимый энцефалопатический синдром.

Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипокальциемия; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - инфекции.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота; редко - диспепсия, боль в эпигастральной области; очень редко - антибиотикоассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), диарея с примесью крови, появление черной окраски языка; частота неизвестна - изменение вкуса, стоматит, глоссит.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; редко: нервозность, возбуждение, тревожность, атаксия, изменение поведения, периферическая невропатия, беспокойство, нарушение сна, депрессия, парестезия, тремор, спутанность сознания; очень редко - гиперкинезия, головокружение, судороги, гиперестезия, нарушение зрения, обоняния и тактильной чувствительности, галлюцинации, асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, флебит; редко - снижение АД; очень редко - удлинение интервала QT.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение концентрации билирубина в сыворотке; очень редко - гепатит, холестатическая желтуха, умеренное повышени активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - крапивница, кожный зуд; очень редко - фотосенсибилизация, отек кожи и слизистых оболочек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма); очень редко - кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - обратимая лейкопения (включая тяжелую нейтропению и агранулоцитоз), обратимая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, увеличение времени свертывания крови, увеличение протромбинового времени; частота неизвестна - эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции сходные с сывороточной болезнью; очень редко - тяжелые аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилактический шок, сывороточную болезнь и аллергический васкулит; частота неизвестна - реакция Яриша-Герксгеймера, аллергический острый коронарный синдром (синдром Коуниса).

Со стороны эндокринной системы: редко - анорексия; очень редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Cо стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка; очень редко - аллергический пневмонит.

Cо стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, заболевания сухожилий, включая тендинит; очень редко: разрыв сухожилия (возможен двусторонний и через 48 ч после начала лечения), мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Общие расстройства: общая слабость; очень редко - повышение температуры тела.

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Антибиотик группы полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия. Представляет собой 4-гидроксильный аналог ампициллина. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp.

К амоксициллину устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу.

В комбинации с метронидазолом проявляет активность в отношении Helicobacter pylori. Полагают, что амоксициллин ингибирует развитие резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу.

Между амоксициллином и ампициллином существует перекрестная резистентность.

Спектр антибактериального действия расширяется при одновременном применении амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты. В этой комбинации повышается активность амоксициллина в отношении Bacteroides spp., Legionella spp., Nocardia spp., Pseudomonas (Burkholderia) pseudomallei. Однако Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и множество других грамотрицательных бактерий остаются резистентными.

После приема внутрь C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние C_max и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение C_max к C_min составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

При приеме внутрь амоксициллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, не разрушается в кислой среде желудка. C_max амоксициллина в плазме крови достигается через 1-2 ч. При увеличении дозы в 2 раза концентрация также увеличивается в 2 раза. В присутствии пищи в желудке не уменьшает общую абсорбцию. При в/в, в/м введении и приеме внутрь в крови достигаются сходные концентрации амоксициллина.

Связывание амоксициллина с белками плазмы составляет около 20%.

Широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Сообщается о высоких концентрациях амоксициллина в печени.

T_1/2 из плазмы составляет 1-1.5 ч. Около 60% дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; при дозе 250 мг концентрация амоксициллина в моче составляет более 300 мкг/мл. Некоторое количество амоксициллина определяется в кале.

У новорожденных и лиц пожилого возраста T_1/2 может быть более длительным.

При почечной недостаточности T_1/2 может составлять 7-20 ч.

В небольших количествах амоксициллин проникает через ГЭБ при воспалении мягкой мозговой оболочки.

Амоксициллин удаляется путем гемодиализа.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Амоксициллин проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

При необходимости применения амоксициллина при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

С осторожностью применять амоксициллин в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей возможно согласно режиму дозирования.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет.

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью применять при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено. Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо контролировать водно-электролитный баланс. Применение сорафениба у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

С осторожностью применяют сорафениб одновременно с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном применении сорафениба и доцетаксела необходима осторожность.

С осторожностью применяют у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет; не следует применять при заболеваниях печени.

На фоне комбинированной терапии с метронидазолом не рекомендуется употреблять алкоголь.

Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) способны усиливать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При данной комбинации необходима осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническое значение этих данных неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Амоксициллин может уменьшать эффективность контрацептивов для приема внутрь.

При одновременном применении амоксициллина с бактерицидными антибиотиками (в т.ч. аминогликозидами, цефалоспоринами, циклосерином, ванкомицином, рифампицином) проявляется синергизм; с бактериостатическими антибиотиками (в т.ч. макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами, сульфаниламидами) - антагонизм.

Амоксициллин усиливает действие непрямых антикоагулянтов подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс.

Амоксициллин уменьшает действие лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК.

Пробенецид, диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС уменьшают канальцевую секрецию амоксициллина, что может сопровождаться увеличением его концентрации в плазме крови.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и уменьшают, а аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина.

При комбинированном применении амоксициллина и клавулановой кислоты фармакокинетика обоих компонентов не меняется.