Сорафениб и Стиварга

Метастатический почечно-клеточный рак.

Печеночно-клеточный рак.

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг в 2 приема либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира.

Лечение продолжают до тех пор пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Развитие побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии кожной токсичности требуется снижение дозы сорафениба.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв. Один курс лечения - это период 4 недели от начала приема.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); терминальная степень почечной недостаточности; совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4; возраст до 18 лет; беременность и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к регорафенибу.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто - гипертонический криз; редко - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, депрессия; нечасто - обратимый энцефалопатический синдром.

Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипокальциемия; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, повышение АД; нечасто - инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь; часто - алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто - поражение ногтей, многоформная эритема; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто - нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто - прободение ЖКТ, свищ ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз; нечасто - тяжелое нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, тремор; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита и потребления пищи, снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация.

Лабораторные данные: часто - увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения МНО.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, кандидоз кожи и слизистых, системный микоз, пневмония.

Общие реакции: очень часто - астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

После приема внутрь C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние C_max и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение C_max к C_min составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

После приема внутрь средняя относительная биодоступность регорафениба составляет 69-83%.
Среднее значение C_max в плазме крови составляет около 2.5 мг/л приблизительно через 3-4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг. Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Кривая зависимости "концентрация-время" демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99.5%.

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99.8% и 99.95 соответственно. Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

T_1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T_1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40-100 ч).

Приблизительно 90% дозы регорафениба, меченого радиоактивным изотопом, выводится в течение 12 сут после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде неизмененного вещества и 24% в виде метаболитов) и около 19% - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление активного вещества при равновесной концентрации приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T_1/2 и частоте приема лекарственного средства.

Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно усиление его действия.

У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии являлась такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба в равновесном состоянии была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как экспозиция М-2 и М-5 уменьшалась приблизительно на 30%. У пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью применять при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено. Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо контролировать водно-электролитный баланс. Применение сорафениба у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

С осторожностью применяют сорафениб одновременно с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном применении сорафениба и доцетаксела необходима осторожность.

С осторожностью применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ИБС.

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии.

Если у пациентов, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу регорафениба и наблюдать за состоянием пациента.

При применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку регорафениб не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции).

В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения регорафенибом.

При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения регорафенибом у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема регорафениба с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию регорафенибом прекращают.

Следует контролировать биохимические и метаболических показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, снижения дозы или полного прекращения терапии регорафенибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) способны усиливать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При данной комбинации необходима осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническое значение этих данных неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1А9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом BCRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3.8 раз и к увеличению его средней C_max в плазме крови в 4.6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRPи Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (C_max в плазме 8.1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.

Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином не известна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как колестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.