АскоРутиКаль форте и Рибавирин

• профилактика и терапия гипо- и авитаминоза Р и С;
• комплексная терапия и профилактика инфекционных заболеваний (в т.ч. ОРВИ и гриппа);
• комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся нарушением проницаемости сосудов: варикозное расширение вен, отеки нижних конечностей, обусловленные хронической венозной недостаточностью; аллергические заболевания (сенная лихорадка, крапивница, фотосенсибилизация).

Для приема внутрь: лечение хронического гепатита С у взрослых (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Наружно в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина для приема внутрь и парентерального применения: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, различной локализации, в т.ч. в области гениталий; опоясывающий герпес (в составе комплексной терапии).

Препарат принимают внутрь.

Взрослым с профилактической целью: по 1 таб. 2 раза/сут, с лечебной целью: по 2 таб. 2 раза/сут.

При беременности и в период грудного вскармливания максимальная суточная доза - 2 таб.

Детям старше 5 лет с профилактической и с лечебной целью: по 1 таб. 1 раз/сут.

Продолжительность лечения - 3-4 недели, в зависимости от характера заболевания и эффективности лечения

Препарат принимают внутрь, вместе с приемом пищи. Капсулы проглатывают целиком, не разжевывая и запивая водой.

Рекомендуемая доза - по 0.8-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером).

Одновременно назначают интерферон альфа-2b - п/к по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b - п/к 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела пациента до 75 кг доза рибавирина составляет 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела пациента меньше 65 кг доза рибавирина составляет 0.8 г/сут (0.4 г утром и 0.4 г вечером), при массе тела 65-85 кг - 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером), более 85 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером).

Длительность лечения - 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 недель, у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У пациентов, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес-1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

• гиперкальциемия (в т.ч. у пациентов с гиперпаратиреозом, гипервитаминозом D, множественной миеломой или метастазами в кости);
• тяжелая почечная недостаточность;
• детский возраст до 5 лет;
• одновременное применение сульфонамидов и аминогликозидов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при состояниях, сопровождающиеся гиперкоагуляцией крови и склонностью к тромбозам, при остром тромбофлебите; из-за содержания кальция - при почечной недостаточности, саркоидозе, мочекаменной болезни, заболеваниях сердечно-сосудистой системы; у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии;
• инфаркт миокарда;
• почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• тяжелая анемия;
• печеночная недостаточность;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
• не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
• тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и юношеский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), при декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза), ХОБЛ, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, миелодепрессии, гемоглобинопатиях (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе); пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией (на фоне комбинированной высокоактивной антиретро вирусной терапии возникает риск развития лактат-ацидоза), пациентам пожилого возраста.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко – тошнота, ощущение дискомфорта в эпигастрии.

Прочие: очень редко - аллергические реакции, головная боль.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение, возможны головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Комбинированный препарат, фармакологическое действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами.

Аскорбиновая кислота - не образуется в организме человека, а поступает только с пищей. Оказывает метаболическое действие. Обладает антиагрегантными и выраженными антиоксидантными свойствами. Участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты и синтезе стероидных гормонов, коллагена, проколлагена. Регулирует иммунологические реакции (активизирует синтез антител, С3-компонента комплимента, интерферона), способствует фагоцитозу, повышает сопротивляемость организма инфекциям. Участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B₁, B₂, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте. Тормозит высвобождение и ускоряет деградацию гистамина, угнетает образование простагландинов и других медиаторов воспаления и аллергических реакций.

Рутозид - ангиопротекторное средство, производное флавоноидов, проявляет антиоксидантное и хелатирующее действие. Нейтрализует неконтролируемые реакции свободных радикалов и пероксидов жирных кислот, которые ведут к атеросклеротическим изменениям и нарушают функцию клеточных оболочек. Рутозид вызывает угнетение активности альдозоредуктазы, снижает концентрацию фибриногена в крови, повышает эластичность красных кровяных телец, угнетает агрегацию тромбоцитов крови и снижает ее вязкость, улучшая реологические параметры крови, особенно в микроциркуляторном русле. Снижает проницаемость кровеносных сосудов, особенно капилляров. Повышает тонус стенок венозных сосудов. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие. Способствует депонированию аскорбиновой кислоты в тканях. Действие рутозида усиливается аскорбиновой кислотой.

Кальций является одним из наиболее значимых макроэлементов. Является основным компонентом костной ткани, играет важную роль в поддержании электролитного баланса организма и нормального функционирования многих регуляторных механизмов. Обуславливает нормальную свертываемость крови, нормальную нервную проводимость и сократимость поперечно-полосатых мышц. Оказывает влияние на активность многих ферментов, а также исполняет роль медиатора, благодаря которому химические, физические или гормональные импульсы трансформируются в определенный биологический эффект.

Кальций снижает проницаемость стенок кровеносных сосудов, следовательно, оказывает противовоспалительное, противоотечное, противоаллергическое и противоэкссудативное действие, а также стимулирует защитные функции организма.

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Установлено, что рибавирин ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозинтрифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно подавляет синтез вирусной РНК, не влияя на синтез РНК в нормальных клетках человека.

Рибавирин обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, аденовирусы, ЦМВ, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирина трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Всасывание

При приеме внутрь рибавирин быстро всасывается из ЖКТ. При этом его биодоступность составляет более 45%. Время достижения C_max в плазме - от 1 до 1.5 ч. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина С_max в плазме около 5 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 400 мг каждые 8 ч. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Распределение

Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой оболочки дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3.7 ч. V_d - 647-802 л. При курсовом применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные моно-, ди- и трифосфатные метаболиты , которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение

Рибавирин выводится из организма медленно. Т_1/2 после однократного приема в дозе 200 мг составляет от 1 до 2 ч - из плазмы и до 40 дней - из эритроцитов. После прекращения курсового применения Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками, только около 10% выводится через кишечник. В неизмененном виде около 7% рибавирина выводится за 24 ч и около 10% - за 48 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не меняется.

Следует с осторожностью применять препарат при беременности и в период лактации. Необходимость назначения препарата при беременности и в период лактации врач определяет индивидуально.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 5 лет.

Детям старше 5 лет с профилактической и с лечебной целью: по 1 таб. 1 раз/сут.

Пациенты с мочекаменной болезнью должны во время лечения употреблять большое количество жидкости.

Аскорбиновая кислота в высоких дозах может быть причиной ложноположительных результатов теста на наличие глюкозы в моче, а также ложноотрицательных результатов теста на присутствие скрытой крови в кале.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управления транспортными средствами и работы с движущимися механизмами.

Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства, учитывая тератогенность рибавирина.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Содержание альфа-токоферола ацетата в составе лекарственной формы в количестве 9 мг во флаконе обусловлено его использованием в качестве антиоксиданта. Данное количество, установленное экспериментальным путем, предотвращает окисление содержащихся в готовой лекарственной форме липосомальных везикул, состоящих из фосфолипидов. Количество альфа-токоферола ацетата, принимаемое с препаратом в течение суток (в 2 флаконах содержится 18 мг) составляет 6% от максимального суточного потребления, указанного в Методических рекомендациях "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ".

Контроль лабораторных показателей

Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно. В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. КК).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Соли кальция, принимаемые внутрь, уменьшают всасывание тетрациклинов и соединений фтора (необходим интервал 3 ч между приемом данных лекарственных препаратов и солей кальция).

Витамин D и паратгормон увеличивают всасывание кальция, в то же время кальцитонин, ГКС уменьшают всасывание кальция. Высокие дозы кальция, вводимые одновременно с сердечными гликозидами (производные дигоксина и строфантина) потенцируют их действие и могут вызвать нарушения сердечного ритма.

Тиазидные диуретики увеличивают обратное всасывание кальция и создают риск гиперкальциемии. Высокие дозы кальция в комбинации с витамином D могут ослаблять действие верапамила и других лекарственных препаратов, блокирующих кальциевые каналы.

Аскорбиновая кислота повышает всасывание лекарственных средств группы пенициллина,железа; снижает клинический эффект гепарина и непрямых антикоагулянтов. В дозах более 1 г/сут может снижать эффективность трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина, а также может вызывать повышение концентрации в сыворотке одновременно применяемых эстрогенов.

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа-2b отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата. Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. дидазозина, абакавира) и повышает связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

При одновременном применении с азотиоприном усиливает миелотоксичность последнего.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Симптомы: высокие дозы кальция, принимаемые внутрь пациентами с почечной недостаточностью, могут привести к гиперкальциемии, симптомами которой являются отсутствие аппетита, желудочно-кишечные расстройства, мышечная слабость, полиурия, мочекаменная болезнь. Аскорбиновая кислота в высоких дозах может быть причиной избыточного выведения щавелевой кислоты с мочой, кристаллизации уратов, цитратов, диареи.

Лечение: отмена препарата, проведение симптоматической терапии под контролем врача.

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является рибавирин, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.