Соталол и Эсмия

• профилактика пароксизмальной предсердной тахикардии, пароксизмальной фибрилляции предсердий, пароксизмальной атриовентрикулярной возвратной тахикардии типа "re-enter", пароксизмальной атриовентрикулярной возвратной тахикардии на основе дополнительных путей проведения и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии после хирургического вмешательства, синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• поддержание нормального синусового ритма после купирования фибрилляции предсердий или трепетания предсердий;
• лечение симптоматических нестабильных желудочковых тахиаритмий и симптоматических преждевременных сокращений желудочков;
• лечение аритмий, обусловленных повышенным содержанием катехоламинов, циркулирующих в крови или повышенной чувствительностью к катехоламинам.

• курсовая терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у взрослых женщин старше 18 лет до наступления менопаузы, для которых эмболизация и/или хирургическое лечение миомы матки не применимы или были неэффективны.

Препарат принимается внутрь за 1-2 ч до еды.

В начале лечения рекомендуется назначать по 160 мг/сут в 2 приема (примерно через 12 ч). Эту дозу можно при необходимости увеличить после соответствующей клинической оценки состояния пациента до 240 или 320 мг/сут. У большинства пациентов терапевтический ответ достигается при применении препарата в общей суточной дозе 160-320 мг, разделенной на 2 приема.

Некоторым пациентам с угрожающей жизни рефрактерной желудочковой аритмией может потребоваться до 480-640 мг/сут; однако такие дозы можно назначать только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает риск развития побочных эффектов, особенно проаритмогенного действия.

У пациентов с кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью, при стенокардии, артериальной гипертензии, состояниях после инфаркта миокарда рекомендуется начинать лечение в условиях стационара. Начальная доза составляет 160 мг/сут в 1 или 2 приема. По истечении недели дозу можно при необходимости увеличивать на 80 мг/сут (1 таб. 80 мг или 1/2 таб. 160 мг) с недельными интервалами. Скорость увеличения дозы зависит от переносимости препарата больным, которую, в частности, оценивают по степени индуцированной брадикардии и клиническому ответу. Благодаря относительно продолжительному T_1/2 у большинства пациентов, соталол эффективен при приеме 1 раз/сут. Дозовый интервал: 160-320 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку соталол выделяется из организма главным образом с мочой, Т_1/2 увеличивается при наличии почечной недостаточности, дозу препарата следует снижать при уровне креатинина сыворотки крови более 120 мкмоль/л в соответствии со следующими рекомендациями:

Терапию препаратом Эсмия следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения миомы матки.

Внутрь по 1 таб. 1 раз/сут, запивая водой, независимо от приема пищи, курсами по 3 месяца каждый.

Начинать лечение можно только при наступлении менструального кровотечения.

Первый курс лечения начинают во время первой недели менструального цикла.

Повторные курсы терапии начинают не раньше первой недели второго менструального цикла после окончания предыдущего курса.

Лечащий врач должен объяснить пациентке необходимость делать перерывы в лечении.

Продолжительность терапии препаратом Эсмия - не более 4 курсов.

В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата Эсмия как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует продолжить прием препарата в обычном режиме.

У пациенток с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Препарат Эсмия не рекомендован для применения у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии возможности постоянного наблюдения (см. раздел "Особые указания").

Дети и подростки до 18 лет. Применение препарата Эсмия по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

• декомпенсированая хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• АV-блокада II и III степени;
• синоатриальная блокада;
• СССУ;
• тахикардия типа "пируэт";
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• врожденные или приобретенные синдромы, характеризующиеся удлинением интервала QT;
• бронхиальная астма или ХОБЛ;
• феохромоцитома без одновременного назначения альфа-адреноблокаторов;
• почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• проведение общей анестезии с применением средств, вызывающих подавление функции миокарда (например, циклопропан или трихлорэтилен);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• тяжелые нарушения периферического кровообращения, включая синдром Рейно;
• метаболический ацидоз;
• одновременное применение ингибиторов МАО;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к соталолу или другим компонентам препарата и производным сульфонамида.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, при сахарном диабете, псориазе, пациентам с нарушением функцией почек, при АV-блокаде I степени, нарушении водно-электролитного баланса (гипомагниемия, гипокалиемия), тиреотоксикозе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), феохромоцитоме (при одновременном приеме с альфа-адреноблокаторами), отягощенном аллергологическом анамнезе, пациентам пожилого возраста.

• гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки;
• рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы;
• тяжелая форма бронхиальной астмы, не поддающаяся коррекции пероральными ГКС;
• сопутствующее заболевание печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациенток с почечной недостаточностью, бронхиальной астмой.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с синдромом перемежающейся хромоты и синдромом Рейно), тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди; в редких случаях - усиление приступов стенокардии, желудочковая пароксизмальная тахикардия типа "пируэт" (риск развития выше при сочетанном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, или гипокалиемии).

Со стороны органов чувств: в отдельных случаях - нарушение остроты зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, кератоконъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, метеоризм, запоры или диарея, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса, изменение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, ринит, затруднение дыхания, ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных, получающих инсулин, либо при строгом соблюдении диеты), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, алопеция, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: боль в спине, артралгия, ослабление либидо, снижение потенции, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Обзор профиля безопасности

Безопасность улипристала оценивалась у 1053 женщин с миомой матки. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (79.2%), которая считается желаемым исходом.

Наиболее частой нежелательной реакцией было появление "приливов". Подавляющее большинство были легкими или умеренными (95.0%), не приводили к прекращению лечения препаратом и разрешались самостоятельно.

Безопасность повторных курсов лечения улипристалом, каждый продолжительностью 3 месяца, оценивалась у 551 женщины с миомой матки (включая пациенток, получивших 4 курса лечения). Полученные данные сопоставимы с профилем безопасности при проведении лечения в рамках одного курса.

Перечень нежелательных реакций

Возможные на фоне терапии улипристалом нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, согласно рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

* см. ниже "Описание отдельных нежелательных реакций"

При сравнении курсов лечения общая частота нежелательных реакций была ниже в последующих курсах, чем во время первого, при этом каждая отдельная нежелательная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории частоты (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая нежелательная реакция в ходе 3 курса терапии, исходя из ее возникновения у одной пациентки).

Описание отдельных нежелательных реакций

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях печеночной недостаточности. В нескольких случаях потребовалась трансплантация печени. Частота возникновения и факторы риска печеночной недостаточности неизвестны

Утолщение эндометрия

У 10-15% пациенток, получавших улипристал, может происходить утолщение эндометрия (>16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения) к концу первого 3-месячного курса терапии. Во время последующих курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4.9% и 3.5% пациенток на момент окончания второго и четвертого курсов терапии соответственно). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приеме пациенткой улипристала при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.

"Приливы"

"Приливы" отмечались у 8.1% пациенток. В течение первого 3-месячного курса терапии частота "приливов" составила от 5.3% до 5.8%.

Повышенная чувствительность к препарату

Симптомы повышенной чувствительности к препарату, такие как генерализованный отек, кожный зуд, сыпь, отек лица или крапивница отмечались у 0.4% пациенток.

Головная боль

Головная боль легкой или умеренной степени отмечалась у 5.8% пациенток.

Киста яичника

У 1.0% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Меноррагия

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристалом.

Бета₁-, бета₂-адреноблокатор. Соталол представляет собой неселективный блокатор β-адренорецепторов, действующий как на β₁-, так и на β₂-рецепторы, не имеющий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности.

Подобно другим бета-адреноблокаторам, соталол подавляет секрецию ренина, причем этот эффект носит выраженный характер как в состоянии покоя, так и при нагрузке. Бета-адреноблокирующее действие препарата вызывает снижение ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и ограниченное снижение силы сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие). Эти изменения функции сердца снижают потребность миокарда в кислороде и нагрузку на сердце.

Антиаритмические свойства соталола связаны как с блокадой β-адренорецепторов, так и со способностью к пролонгированию потенциала действия миокарда. Основной эффект соталола заключается в увеличении длительности эффективных рефрактерных периодов в предсердных, желудочковых и дополнительных путях проведения импульса. На ЭКГ, снимаемой в стандартных отведениях, свойства, соответствующие II и III классу антиаритмических средств, могут отражаться в форме удлинения интервалов PR, QT и QT_c (QT с коррекцией на ЧСС) при отсутствии заметных изменений в продолжительности комплекса QRS.

Улипристал - активный при приеме внутрь синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМПР), характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.

Эндометрий

Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с воздействием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (РАЕС)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристал в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристал, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в течение первого 3-месячного курса лечения. При проведении повторных курсов утолщение эндометрия наблюдалось реже (у 4.9% пациенток после второго курса лечения и у 3.5% после четвертого курса). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется после возобновления менструальных кровотечений во время перерывов в лечении или выявляется спустя 3 месяца после окончания лечения, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Лейомиома

Улипристал оказывает прямое действие на лейомиому, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

Гипофиз

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в плазме крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. Гистологические изменения, сходные с РАЕС, были выявлены при применении в низких дозах. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у различных видов животных. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. При исследовании репродуктивной функции с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.

Канцерогенного действия улипристала не выявлено.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение в предоперационном периоде

Улипристал в дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут вызывает статистически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери, что позволяет относительно быстрее и эффективнее проводить коррекцию анемии. У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращается в течение первой недели приема (развивается аменорея).

У пациенток, получающих улипристал, значительно уменьшается размер миомы матки. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, уменьшение размеров миомы матки можно оценивать с помощью УЗ исследования после 3 месяцев приема улипристала. Обычно оно сохраняется на протяжении 25 недель последующего наблюдения.

Курсовая терапия

Улипристал эффективен в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после курсовой терапии. Исследованная продолжительность долгосрочной терапии составила 4 курса лечения.

Влияние на эндометрий

При возобновлении менструаций в перерывах между курсами лечения у большинства женщин с гиперплазией эндометрия происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений. При последующих курсах лечения частота развития гиперплазии не увеличивается и в среднем соответствует числу случаев у женщин в пременопаузе.

Всасывание

Биодоступность при пероральном применении является практически полной (более 90%). C_max в плазме крови достигается через 2.5-4 ч после приема внутрь. Всасывание препарата снижается приблизительно на 20% при приеме пищи по сравнению с приемом натощак. В интервале доз от 40 до 640 мг/сут концентрация соталола в плазме крови пропорциональна принимаемой дозе.

Распределение

Не связывается с белками плазмы крови. Распределяется в плазме, а также в периферических органах и тканях. С_ss достигается в пределах 2-3 дней. Плохо проникает через ГЭБ, причем концентрация в спинномозговой жидкости составляет только 10% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Не подвергается метаболизму. Фармакокинетика d- и l-энантиомеров соталола является практически одинаковой.

Выведение

Основной путь выведения из организма - через почки. От 80 до 90% введенной дозы выделяется в неизмененном виде почками, а остальная часть - через кишечник. T_1/2 составляет 10-20 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациентам с нарушенной функцией почек следует назначать меньшие дозы препарата.

С возрастом фармакокинетика меняется незначительно, хотя нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста снижает скорость выведения, что приводит к повышенному накоплению препарата в организме.

Всасывание

После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема C_max 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл соответственно. AUC_0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC_0-∞ 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл соответственно. Прием улипристала вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max примерно на 45%, удлинению T_max (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и 25% увеличению AUC_0-∞, по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала.

Распределение

Улипристал в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.

Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы составляет 0.74±0.32 для улипристала.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала, что приведет к увеличению его воздействия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T_1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Применение при беременности, особенно в I триместре, возможно только по строгим показаниям, после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.

Соталол может оказывать отрицательное влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

В случае проведения терапии соталолом при беременности его следует отменить за 48-72 ч до предполагаемого срока родов (из-за возможности развития брадикардии, артериальной гипотензии, гипокалиемии и угнетения дыхания у новорожденного).

Применение соталола в период лактации противопоказано.

Беременность

Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано.

Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.

Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в грудное молоко лактирующих животных. Улипристал выделяется и с женским грудным молоком. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.

C осторожностью применяют у детей (эффективность и безопасность не определены).

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Лечение препаратом Соталол Канон проводят под контролем показателей ЧСС, АД, ЭКГ. В случае отмены препарата дозу следует снижать постепенно. Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно.

При тиреотоксикозе препарат Соталол Канон может маскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику заболевания.

При назначении препарата Соталол Канон больным с феохромоцитомой следует одновременно назначать альфа-адреноблокаторы.

При назначении бета-адреноблокаторов пациентам, получающим гипогликемические лекарственные средства, следует соблюдать осторожность, поскольку во время продолжительных перерывов в приеме пищи может развиться гипогликемия. Причем такие симптомы, как тахикардия или тремор, будут маскироваться за счет действия препарата.

Препарат Соталол Канон не следует применять у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией до коррекции имеющихся нарушений. Указанные состояния могут увеличивать степень удлинения интервала QT и повышать вероятность возникновения аритмии типа "пируэт". Следует особенно внимательно контролировать электролитный баланс и кислотно-основное состояние у больных с тяжелой или длительной диареей и у больных, получающих средства, вызывающие снижение содержания магния и/или калия в организме.

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд/мин.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Возможно усиление выраженности реакции гиперчувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

В случае появления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов.

На время лечения необходимо исключить употребление алкоголя.

Следует отменять препарат перед исследованием в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения может возникнуть головная боль и чувство усталости, поэтому необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность. Если до начала нового курса терапии есть подозрение на беременность, необходимо выполнить соответствующий тест.

Контрацепция

В связи с возможностью нежелательного взаимодействия сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. У большинства женщин при применении улипристала, наблюдется ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Изменения эндометрия

Улипристал оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий, приводящее к характерным для данного класса гистологическим изменениям в эндометрии, которые обозначаются как РАЕС. Эти изменения исчезают после прекращения лечения и не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия (см. раздел "Фармакологическое действие"). Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия.

При проведении повторных курсов лечения рекомендуется периодический контроль состояния эндометрия, включая ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии.

При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений для исключения других заболеваний, например, злокачественного новообразования, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

При выявлении гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение контроля в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, т.к. неизвестен риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов.

Характер кровотечений

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристалом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

Следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия, для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия), если после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторных курсов лечения выявляется стойкое изменение или непредвиденный характер кровотечений (например, межменструальные кровотечения).

Максимальная исследованная продолжительность применения препарата составляет 4 курса.

Почечная недостаточность

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. В связи с отсутствием специальных исследований применение препарата Эсмия не рекомендуется у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии возможности тщательного контроля их состояния.

Поражение печени

За период пострегистрационного применения препарата были зарегистрированы случаи поражения печени и печеночной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

До начала лечения необходимо проверить показатели функции печени. Нельзя начинать прием препарата, если активность трансаминаз (АЛТ или ACT) превышает ВГН более чем в 2 раза (изолированно или в сочетании с повышением концентрации билирубина >2×ВГН).

При курсовой терапии показатели функции печени необходимо контролировать ежемесячно в течение первых двух курсов лечения. В дальнейшем функциональные печеночные тесты следует проводить перед каждым новым курсом лечения и по клиническим показаниям.

Если в ходе лечения у пациентки появятся признаки и симптомы, указывающие на поражение печени (утомляемость, астения, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, анорексия, желтуха), прием препарата следует прекратить, а пациентку незамедлительно обследовать, включая показатели функции печени.

Пациентки, у которых на фоне лечения активность трансаминаз (АЛТ или ACT) превысит ВГН более чем в 3 раза, должны прекратить, прием препарата и находиться под тщательным наблюдением.

Дополнительный контроль функциональных проб печени необходимо провести через 2-4 недели после прекращения приема препарата.

Сопутствующая терапия

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, при долгосрочном применении ритонавира).

Фертильность

У большинства женщин приприменении улипристала наблюдается ановуляция, однако фертильность при длительном применении улипристала не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. после приема улипристала может наблюдаться легкое головокружение.

Одновременное назначение соталола с антиаритмическими средствами IA класса (дизопирамид, хинидин, прокаинамид) и лекарственными средствами III класса (например, амиодарон) может вызывать удлинение интервала QT.

Применение диуретиков, снижающих содержание калия, может приводить к гипокалиемии или гипомагниемии, что повышает вероятность возникновения аритмии типа "пируэт".

Соталол следует применять с особой осторожностью в комбинации с другими средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства I класса, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, терфенадин и астемизол, а также некоторые антибиотики хинолонового ряда.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и блокаторов медленных кальциевых каналов может приводить к артериальной гипотензии, брадикардии, нарушениям проводимости и сердечной недостаточности. Следует избегать применения бета-адреноблокаторов в комбинации с блокаторами медленных кальциевых каналов, подавляющих функцию миокарда (например, верапамил и дилтиазем), в связи с аддитивным действием указанных средств на AV-проводимость и функцию желудочков.

Одновременное применение средств, истощающих депо катехоламинов (например, резерпин и гуанитидин), вместе с бета-адреноблокаторами приводит к чрезмерному снижению тонуса симпатической нервной системы в состоянии покоя. Больных следует тщательно наблюдать из-за возможных признаков снижения АД и/или выраженной брадикардии, что может привести к обмороку.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь может развиваться гипергликемия. В этом случае необходимо провести коррекцию дозы гипогликемических средств. Соталол может маскировать симптомы гипогликемии.

При одновременном применении с соталолом может потребоваться назначение бета₂-адреномиметиков, таких как сальбутамол, тербуталин и изопреналин, в более высоких дозах.

Применение соталола не вызывает заметного влияния на концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Аритмогенное действие отмечалось более часто у больных, получавших соталол одновременно с дигоксином; однако это может быть связано с хронической сердечной недостаточностью, которая является фактором риска в отношении аритмогенного действия у больных, получающих дигоксин.

Бета-адреноблокаторы могут потенцировать артериальную гипертензию отмены, после прекращения приема клонидина. Поэтому бета-адреноблокаторы следует отменять постепенно, за несколько дней до постепенного прекращения приема клонидина.

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной флоктафенином, бета-адреноблокаторы вызывают уменьшение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

Применение средств для ингалляционного наркоза, в т.ч. тубокурарина, на фоне приема соталола повышает риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с амфотерицином В и ГКС необходимо контролировать концентрацию калия.

Не рекомендуется одновременное применение со слабительными средствами.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала

Гормональные контрацептивы

Улипристал имеет стероидную структуру и действует как СМПР с преобладающим ингибирующим действием на данные рецепторы. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения ингибитора изофермента CYP3A4 средней мощности эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев значений C_max и AUC улипристала повышались в 1.2 и 2.9 раза соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала повышалась в 1.5 раза, в то время как C_max активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 раз/сут, 7 дней), мощного ингибитора CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев, участвовавших в исследовании, отмечалось увеличение показателей C_max и AUC улипристала в 2 и 5.9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2.4 раза при снижении его C_max (изменение в 0.53 раза). Коррекции дозы при применении улипристала у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение ингибиторов средней мощности или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристалом не рекомендуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 раза/сут, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей C_max и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90%. Также отмечено снижение T_1/2 улипристала в 2.2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, при долгосрочном применении ритонавира) не рекомендуется.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Применение улипристала (таблетка 10 мг) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней C_max на 65%, удлинению T_max (от медианы 0.75 ч до 1.0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приема таблеток улипристала.

Возможное влияние улипристала на действие других лекарственных препаратов

Гормональные контрацептивы

Улипристал снижает эффективность гормональных контрацептивов (пероральных контрацептивов, содержащих только гестаген; высвобождающих гестаген внутриматочных терапевтических систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом.

Субстраты Р-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение улипристала и субстрата P-gp не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействия. Данные in vivo свидетельствуют о том, что прием улипристала (таблетка 10 мг) за 1.5 ч до приема субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1.5 ч между приемом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина). Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

Симптомы: брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, обострение течения хронической сердечной недостаточности, чрезмерное снижение АД, бронхоспазм, гипогликемия.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; при нарушениях AV-проводимости вводят в/в 1-2 мг атропина, при низкой эффективности устанавливают временный кардиостимулятор; при бронхоспазме - ингаляционно или парентерально бета-адреномиметик; при снижении АД эффективен эпинефрин; гемодиализ.

Данные о передозировке улипристала ограничены.

Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжелых или серьезных нежелательных реакций.