Спинраза и Суперо

Лечение спинальной мышечной атрофии.

Лечение должны проводить медицинские работники, обладающие опытом выполнения люмбальных пункций.

Терапию нусинерсеном следует начинать как можно раньше после постановки диагноза.

Предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции.

Рекомендованная доза составляет 12 мг.

Режим введения: в первый день лечения (день 0); на 14, 28, 63 дни лечения.

Далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца.

Нусинерсен следует применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии определяется лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.

Эффективность и безопасность применения нусинерсена изучалась у детей в возрасте от 0 до 17 лет.

Опыт применения у пациентов старше 18 лет ограничен.

Опыт применения у пациентов пожилого возраста старше 65 лет отсутствует.

Устанавливают индивидуально, с учетом тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Применяют внутрь, в/м или в/в.

Повышенная чувствительность к нусинерсену.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Эти побочные реакции могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, эозинофилия; редко - отек Квинке.

Со стороны системы кроветворения: при длительном применении в высоких дозах возможны изменения картины периферической крови (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия).

Со стороны системы свертывания крови: гипопротромбинемия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.

Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: кандидоз.

Местные реакции: флебит (при в/в введении), болезненность в месте инъекции (при в/м введении).

Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии, представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron1 - гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. Спинальная мышечная атрофия представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.

Нусинерсен увеличивает долю транскриптов матричной РНК (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site- ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК (rпре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.

Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. Цефуроксим ацетилирует мембраносвязанные транспептидазы, нарушая, таким образом, перекрестную сшивку пептидогликанов, необходимую для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки.

Высокоактивен в отношении грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacter spp.

Активен также в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Неактивен в отношении Pseudomonas spp., большинства штаммов Enterococcus spp., многих штаммов Enterobacter cloacae, метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus spp. и Listeria monocytogenes.

Устойчив к действию β-лактамаз.

Интратекальные инъекции нусинерсена в спинномозговую жидкость обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей спинномозговой жидкости в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия.

Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в спинномозговой жидкости увеличивались примерно в 1.4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес. При дополнительных введениях препарата после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в спинномозговой жидкости или в тканях ЦНС не ожидается.

После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки, по сравнению с остаточными концентрациями в спинномозговой жидкости. Медиана значений Т_max в плазме крови составляла от 1.7 до 6 ч. Наблюдалось пропорциональное дозе увеличение средних значений С_max и AUC в плазме в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (С_max и AUC).

Нусинерсен характеризуется широким распределением с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности, в скелетных мышцах, печени и в почках.

Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3’ и 5’); он не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450.

Средний расчетный терминальный T_1/2 из спинномозговой жидкости составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения - экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности цефуроксима при беременности не проводилось.

Применение цефуроксима при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефуроксим выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефуроксима.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как, головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении препарата пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использованы ультразвуковой или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения.

При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением нусинерсена.

При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.

Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получающих нусинерсен. Следует провести оценку развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.

С осторожностью применяют при выраженных нарушениях функции почек, при указаниях на колит в анамнезе.

При длительном применении возможно нарушение нормальной микрофлоры кишечника, что может привести к росту Clostridium difficile и вызвать развитие тяжелой диареи и псевдомембранозного колита.

У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам возможны аллергические реакции на цефалоспориновые антибиотики.

Во время лечения возможна положительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

Цефуроксим, подавляя кишечную флору, препятствует синтезу витамина К. Поэтому при одновременном применении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (НПВС, салицилаты, сульфинпиразон), увеличивается риск развития кровотечений. По этой же причине при одновременном применении с антикоагулянтами отмечается усиление антикоагулянтного действия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками возрастает риск развития нефротоксического действия.