Спиолто Респимат и Эсциталопрам

• длительная поддерживающая терапия у пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких;
• для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки;
• для уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

• депрессивные эпизоды любой степени тяжести;
• панические расстройства с/без агорафобии;
• социальное тревожное расстройство (социальная фобия);
• генерализованное тревожное расстройство;
• обсессивно-компульсивное расстройство.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

У пациентов пожилого возраста можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не имеется.

У пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, применяющие препарат Спиолто Респимат , должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Правила применения ингалятора Спиолто Респимат

Перед началом использования препарата следует изучить правила применения ингалятора Спиолто Респимат .

Ингалятор предназначен для использования 1 раз/сут. Каждый раз при его применении следует делать 2 ингаляции.

Как хранить ингалятор Спиолто Респимат

Хранить Спиолто Респимат в недоступном для детей месте.

Не замораживать Спиолто Респимат .

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать один раз на кнопку подачи дозы.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить шаги 4-6 из раздела "Подготовка к первому использованию" до появления облачка аэрозоля. Затем повторить шаги 4-6 еще три раза.

Не использовать ингалятор Спиолто Респимат после окончания срока годности.

Не трогать прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Уход за ингалятором Спиолто Респимат

Мундштук, включая металлическую часть внутри мундштука, следует очищать влажной тряпочкой или тканью, как минимум, 1 раз в неделю.

Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора Спиолто Респимат .

Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором

Ингалятор Спиолто Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с режимом дозирования (2 ингаляционные дозы 1 раз/сут).

Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось. Когда индикатор покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной области шкалы, ингалятор Спиолто Респимат автоматически заблокируется - больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

Через 3 месяца после первого использования ингалятор Спиолто Респимат следует выбросить, даже если он полностью не использован.

Подготовка к перовому использованию

1. Снять прозрачную гильзу

• Держать колпачок закрытым.
• Нажать стопорную кнопку и сильно потянуть при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

2. Вставить картридж

• Вставить картридж узким концом в ингалятор.
• Поставить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажать на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установить на место прозрачную гильзу

• Установить прозрачную гильзу на место до щелчка.

4. Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).

5. Открыть

• Открыть колпачок до упора.

6. Нажать

• Направить ингалятор вниз.
• Нажать кнопку подачи дозы.
• Закрыть колпачок.
• Повторить шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
• После появления облачка аэрозоля повторить шаги 4-6 еще 3 раза.

Ежедневное применение

Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

Открыть

• Открыть колпачок до упора.

Нажать

Сделать медленный полный выдох.

Обхватить мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажать кнопку подачи дозы и продолжать делать вдох.

Задержать дыхание примерно на 10 сек или так долго, как возможно.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить операции: Повернуть, Открыть, Нажать.

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Невозможно нажать на кнопку подачи дозы

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат .

3. Невозможно повернуть прозрачную гильзу

Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам "Открыть" и "Нажать" в разделе "Ежедневное применение" для получения ингаляционной дозы.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат .

4. Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат достигает нуля слишком быстро

Использовали ли Вы Спиолто Респимат в соответствии с Режимом дозирования (две ингаляционные дозы 1 раз/сут)? Препарата Спиолто Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций 1 раз/сут.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спиолто Респимат . После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор Спиолто Респимат ?

Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат .

5. Ингалятор Спиолто Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поверните прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спиолто Респимат не выпускает ингаляционную дозу

Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" три раза после установки картриджа, как описано в разделе "Подготовка к первому использованию", шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат .

Эсциталопрам принимают внутрь один раз в сутки (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости) вне зависимости от приема пищи. Препарат можно применять в любое время суток, желательно принимать препарат в одно и то же время суток. Рекомендуется регулярно осуществлять оценку проводимого лечения.

Депрессивные эпизоды:

Обычно начинают с приема 10 мг эсциталопрама 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. После исчезновения симптомов депрессии необходимо продолжать терапию еще в течение, как минимум, 6 месяцев для закрепления полученного эффекта.

Панические расстройства с/без агорафобии:

При панических расстройствах в течение первой недели лечения рекомендуемая доза - 5 мг в сутки, затем дозу повышают до 10 мг в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной реакции больного, в дальнейшем может быть увеличена до 20 мг в сутки. Максимальный терапевтический эффект достигается примерно через 3 месяца после начала лечения. Терапия длится несколько месяцев.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия):

Обычно назначают 10 мг один раз в сутки. Ослабление симптомов обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза впоследствии может быть уменьшена до 5 мг в сутки или увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Поскольку социальное тревожное расстройство является заболеванием с хроническим течением, минимальная рекомендуемая длительность терапевтического курса составляет 12 недель. Для предотвращения рецидивов заболевания препарат может назначаться в течение 6 месяцев или дольше в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Генерализованное тревожное расстройство:

Рекомендуемая начальная доза 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки.

Допускается длительное назначение препарата (6 месяцев и дольше) в дозе 20 мг в сутки.

Обсессивно-компульсивное расстройство:

Обычно назначают 10 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза впоследствии может быть увеличена до максимальной 20 мг в сутки. Поскольку обсессивно-компульсивное расстройство является заболеванием с хроническим течением, курс лечения должен быть достаточно длительным для обеспечения полного избавления от симптомов и длиться, по меньшей мере, 6 месяцев. Для предотвращения рецидивов рекомендуется курс лечения не менее 1 года.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Рекомендуется использовать половину обычной рекомендуемой дозы т.е. 5 мг в сутки. Максимальная доза для пожилых пациентов 10 мг в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью:

При хронической почечной недостаточности легкой и умеренной степени выраженности коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью под контролем врача.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

При легкой и умеренной печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг в сутки. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо соблюдать осторожность при титровании, лечение проводить под пристальным контролем врача.

Сниженная активность изофермента CYP2C19:

Для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг в сутки.

Отмена препарата:

Следует избегать резкой отмены препарата. При прекращении лечения эсциталопрамом доза препарата должна снижаться постепенно с интервалом в 1-2 недели во избежание возникновения синдрома "отмены". При непереносимости снижения дозы возможно возобновление приема препарата в прежней дозе или снижение дозы с большим интервалом. Врач решает этот вопрос индивидуально: для некоторых пациентов может понадобиться срок 2-3 месяца или более.

• повышенная чувствительность к олодатеролу, тиотропию бромиду или к любому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к атропину или его производным, в т.ч. к ипратропию и окситропию;
• не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами; у пациентов в анамнезе которых отмечались такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин; у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

• повышенная чувствительность к эсциталопраму и другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами МАО, МАО-А (например, моклобемид) или обратимыми неселективными ингибиторами МАО;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• одновременный прием с препаратами, способными удлинять интервал QT (например, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, антибиотики группы макролидов);
• одновременный прием пимозида;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не подтверждены).

С осторожностью

Выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); маниакальные расстройства (в т.ч. в анамнезе); фармакологически неконтролируемая эпилепсия; депрессия с суицидальными идеями и попытками (при приеме препарата повышается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменений дозы); сахарный диабет; возраст до 25 лет (в связи с риском развития суицидального поведения); возраст старше 65 лет; ИБС; цирроз печени; склонность к кровоизлияниям и кровотечениям; гипонатриемия; дефицит изофермента CYP2C19; одновременное применение с серотонинергическими препаратами (суматриптаном, трамадолом, триптофаном, фентанилом), препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, препаратами, содержащими зверобой продырявленный, нейролептиками, бупропионом, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на свертываемость крови, НПВП, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C19, омепразолом, циметидином, флувоксамином, дезипрамином, метопрололом, кломипрамином, нортриптилином, галоперидолом, рисперидоном; электросудорожная терапия.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Спиолто Респимат .

Определений категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (от ≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна* (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - назофарингит.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткое зрение; частота неизвестна - повышение внутриглазного давления, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД; редко - наджелудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, дисфония; редко - ларингит, фарингит, носовое кровотечение; частота неизвестна - бронхоспазм, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту (обычно незначительная); нечасто - запор; редко - кандидоз полости рта, гингивит; частота неизвестна - кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, глоссит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность (включая реакции немедленного типа) ангионевротический отек, крапивница, зуд; частота неизвестна - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, боль в спине**; частота неизвестна - отечность в области суставов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

* Данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата. С вероятностью 95% частота этих побочных реакций не превышает категорию "нечасто".

**Нежелательный эффект, относящейся к препарату Спиолто Респимат , а не к его компонентам.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или к бета-адреномиметическим свойствам олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Побочные реакции на фоне использования эсциталопрама наблюдаются в течение первых одной-двух недель лечения и обычно существенно ослабевают по мере продолжения терапии и улучшения состояния больных.

Частота нежелательных побочных реакций (по классификации ВОЗ): очень часто – ≥10%; часто – ≥1%, но <10 %; нечасто – ≥0.1%, но <1%; редко – ≥0.01%, но < 0.1%; очень редко – < 0.01 %, неизвестно - в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют.

Возможно появление следующих побочных реакций:

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – тромбоцитопения.

Аллергические реакции: нечасто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль, тремор, головокружение; часто – мигрень, парестезия, расстройство сна; нечасто – экстрапирамидные расстройства, синкопальные состояния, нарушения вкусовых ощущений; редко – серотониновый синдром (сочетание возбуждения, тремора, миоклонуса и гипертермии); неизвестно – дискинезия, двигательные нарушения, судорожные расстройства.

Со стороны психической сферы: очень часто – ажитация, нервозность; часто – снижение либидо, нарушение оргазма (у женщин), беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нарушение концентрации внимания, странные сновидения, амнезия; нечасто – агрессия, деперсонализация, галлюцинации, эйфория, повышение либидо, бруксизм, панические атаки; неизвестно – мании, суицидальные мысли¹, психомоторное возбуждение, акатизия².

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, сухость во рту, снижение аппетита или наоборот его повышение, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто – повышенная потливость, часто – кожная сыпь, зуд; нечасто – фотосенсибилизация, крапивница, алопеция, пурпура; неизвестно - ангионевротический отек, кровоподтеки (экхимозы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – ощущение сердцебиения; часто – тахикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, снижение артериального давления, аритмия; неизвестно – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: редко – геморрагии (например, гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта).

Со стороны органов чувств: очень часто – нарушение аккомодации; часто – нарушение вкусовых ощущений, нарушения зрения, нечасто – мидриаз, тиннитус (звон в ушах).

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, синусит, зевота; нечасто – кашель, носовое кровотечение; редко – диспноэ, трахеит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сексуальной функции, а именно нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; нечасто – метроррагия, меноррагия; неизвестно – галакторея, приапизм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – болезненное мочеиспускание, задержка мочи.

Метаболические нарушения: часто – снижение или повышение аппетита, увеличение веса; нечасто – снижение веса; редко – недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), гипонатриемия, гипокалиемия; неизвестно – анорексия².

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия, артралгия, увеличение риска травм и переломов.

Лабораторные показатели: часто – изменение лабораторных показателей функции печени; нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов, изменение электрокардиограммы (удлинение интервала QT), гипонатриемия.

Прочие: часто - слабость; нечасто – отеки; редко - гипертермия.

¹- имеются сообщения о случаях суицидальных настроений и суицидального поведения во время приема эсциталопрама или сразу же после прекращения лечения.

² - сообщения о данных явлениях поступили в отношении лечебного класса СИОЗС.

В пострегистрационный период были отмечены случаи удлинения интервала QT и вентрикулярной аритмии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией или ранее существующим удлинением интервала QT или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях ЭКГ у здоровых добровольцев изменение от базового значения QTc (коррекция по формуле Фридеричиа) составило 4.3 мсек при дозе 10 мг/сут. и 10.7 мсек – при 30 мг/сут.

Класс-эффект

При проведении эпидемиологических исследований с участием пациентов в возрасте 50 лет и более сообщалось о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, приводящий к данному риску, неизвестен.

Симптомы отмены после окончания лечения

Прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина) (особенно резкая), как правило, приводит к возникновению симптомов "отмены". Наиболее часто наблюдаются головокружение, расстройства чувствительности (включая парестезию и ощущения прохождения тока), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная нестабильность, раздражительность и расстройство зрения. Как правило, данные явления носят легкую или умеренную степень тяжести и проходят самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут принимать тяжелую форму и быть более продолжительными. Рекомендуется проводить постепенную отмену препарата путем снижения его дозы.

Комбинированный бронхолитический препарат. Олодатерол - бета₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид - м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M₁-М₅ подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М₃-холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М₃-холинорецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М₂-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М₃-холинорецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М₃ подтипа холинорецепторов над М₂-холинорецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат Спиолто Респимат , применявшийся 1 раз/сут, утром, приводил к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата Спиолто Респимат превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ₁ при приеме Спиолто Респимат на 0.137 л: при приеме тиотропия бромида на 0.058 л; при приеме олодатерола - на 0.125 л).

При применении препарата Спиолто Респимат по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата Спиолто Респимат приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшал емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Спиолто Респимат по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

Эсциталопрам – антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с высокой аффинностью к первичному активному центру. Эсциталопрам также связывается с аллостерическим центром белка-транспортера серотонина с аффинностью ниже в 1000 раз. Аллостерическая модуляция белка-транспортера усиливает связывание эсциталопрама в первичном месте связывания, что приводит к более полному ингибированию обратного захвата серотонина.

Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT_1А, 5-HT₂ рецепторы, дофаминовые D₁- и D₂-рецепторы, α₁-, α₂-, β-адренергические рецепторы, гистаминовые H₁-, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы.

Ингибирование обратного захвата 5-НТ является единственным возможным механизмом действия, который объясняет фармакологическое и клиническое воздействие эсциталопрама.

Эсциталопрам является S-энантиомером рацемического циталопрама с собственной лечебной активностью. Доказано, что R-энантиомер не является инертным, а противодействует серотонинергическим свойствам и соответствующим фармакологическим эффектам S-энантиомера.

Фармакокинетика комбинированного препарата Спиолто Респимат эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз/сут, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз/сут достигалось через 7 дней.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата C_max в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C_max в плазме наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, а V_d - 1110 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: V_d - 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β₂-адренорецепторами связывается только 1 неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и 3А4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения - примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченая изотопом доза олодатерола, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, неизмененного олодатерола составляла, после в/в введения 19%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T_1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC_0-6,ss и C_max,ss.

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и монголоидной расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1.4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасении в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз/сут в период равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC_0-6,ss на 1.8-30% и C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC_0-4 увеличивалось на 82%, а величина C_max увеличилась на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эсциталопрама составляет 80% и не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается в среднем через 4 часа после многократного применения.

Распределение

Кажущийся V_d после перорального приема составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама с белками плазмы крови человека - не более 80% (в среднем около 56%). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Эсциталопрам метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием цитохрома P450. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом с помощью изофермента CYP2C19. Возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Ингибирование одного из этих ферментов может быть компенсировано другими ферментами.

В плазме крови человека преобладает эсциталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрация S-ДЦТ (эс-деметилциталопрам) в плазме составляет примерно 33% от концентрации эсциталопрама. Уровень S-ДДЦТ (эс-дидеметилциталопрам) не определялся у большинства субъектов. Исследования in vitro показали, что метаболиты не вносят существенного вклада в антидепрессивное действие эсциталопрама.

Выведение

T_1/2 эсциталопрама после многократного применения составляет 27-32 часа. Общий клиренс при пероральном применении составляет около 0.6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама T_1/2 более продолжителен.

Эсциталопрам и его метаболиты выводятся как через печень (метаболический путь), так и через почки, при этом большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой.

Линейность фармакокинетики

Фармакокинетика эсциталопрама носит линейный дозозависимый характер. Равновесная концентрация в плазме (C_ss) устанавливается примерно через 1 неделю терапии. Средняя равновесная концентрация 50 нмоль/л (в диапазоне от 20 до 125 нмоль/л) достигается при ежедневной дозе 10 мг.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У пожилых (старше 65 лет) наблюдается более продолжительный T_1/2 и более низкие величины клиренса по сравнению с более молодыми пациентами. Количество вещества эсциталопрама, находящегося в системном кровотоке, рассчитанное с помощью фармакокинетического показателя AUC у пожилых на 50% больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со сниженной функцией печени эсциталопрам выводится более медленно, клиренс эсциталопрама снижается приблизительно на 37%. T_1/2 эсциталопрама почти в два раза увеличен и равновесные концентрации эсциталопрама в плазме почти в два раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема аналогичной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью снижения функции почек выведение эсциталопрама протекает более медленно (клиренс снижается приблизительно на 17%) без значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19

У лиц со слабой активностью CYP2C19 концентрация эсциталопрама в два раза выше, чем в случаях с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений концентрации препарата в случаях со слабой активностью изофермента CYP2D6 обнаружено не было.

Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для бета₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Беременность

Не следует назначать эсциталопрам беременным женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности его применения у беременных женщин.

Во время исследования репродуктивной токсичности эсциталопрама на крысах наблюдалась эмбриофетотоксичность, однако не было установлено повышение количества врожденных пороков. Если прием эсциталопрама продолжается на поздних сроках беременности, особенно в III триместре, то за новорожденным следует установить наблюдение.

Если прием эсциталопрама продолжается вплоть до родов или прекращается незадолго до родов, у новорожденного возможно развитие синдрома отмены.

В случае приема матерью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина на поздних стадиях беременности у новорожденного могут развиться следующие побочные эффекты: стойкая легочная гипертензия, угнетение дыхания, цианоз, апноэ, судорожные расстройства, скачки температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, мышечная гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость, плохой сон. Данные симптомы могут возникать вследствие развития синдрома отмены или серотонинергического действия. В большинстве случаев подобные осложнения возникают в течение 24 ч после рождения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск развития устойчивой легочной гипертензии новорожденных с частотой до 5 случаев на 1000 при частоте в общей популяции 1-2 на 1000.

Период грудного вскармливания

Эсциталопрам и его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому препарат противопоказан при грудном вскармливании. В случае необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Проводимые на животных исследования показали, что эсциталопрам может влиять на качество спермы. Случаи из медицинской практики, включающие применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, показали, что воздействие на качество спермы обратимы. До настоящего момента воздействия на фертильность человека обнаружено не было.

Препарат Спиолто Респимат не следует использовать при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

Препарат Спиолто Респимат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность

После применения препарата Спиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препарата Спиолто Респимат , как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Спиолто Респимат должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Т.к. тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин), применяющие препарат Спиолто Респимат , должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты должны быть ознакомлены о правильном применении препарата Спиолто Респимат . Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатерол, как и другие бета₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета₂-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влиянии на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз бета₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Спиолто Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза/сут), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Спиолто Респимат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

При применении препаратов, принадлежащих к терапевтической группе СИОЗС, включая эсциталопрам, следует учитывать следующее.

Парадоксальная тревога

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения антидепрессантами может наблюдаться усиление тревоги. Подобная парадоксальная реакция обычно исчезает в течение первых 2 недель лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения анксиогенного эффекта рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Эпилептические припадки

Следует отменить эсциталопрам в случае первичного развития судорожных припадков. Не рекомендуется применение у пациентов с нестабильной эпилепсией; при контролируемых припадках необходимо тщательное наблюдение. При увеличении частоты судорожных припадков СИОЗС, включая эсциталопрам, должны быть отменены.

Мания

Эсциталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии маниакального состояния эсциталопрам необходимо отменить.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение эсциталопрамом может изменить концентрацию глюкозы в крови. Поэтому может потребоваться коррекция доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение депрессивных состояний

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальные явления). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают эсциталопрам, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных событий и явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы.

Пациенты (и лица, ухаживающие за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской консультацией при появлении этих симптомов.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Прием СИОЗС ассоциируется с развитием акатизии, характеризующейся развитием субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Это чаще всего проявляется в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может привести к ухудшению.

Гипонатриемия

Гипонатриемия, возможно связанная с нарушением секреции АДГ на фоне приема СИОЗС возникает редко и обычно исчезает при отмене терапии. Осторожность должна проявляться при назначении эсциталопрама и других СИОЗС лицам, входящим в группу риска развития гипонатриемии: пожилым людям, пациентам с циррозом печени и принимающим препараты, способные вызывать гипонатриемию.

Кровотечение

При приеме СИОЗС были отмечены случаи развития кожных кровоизлияний (экхимоз и пурпура). Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови, а также у пациентов со склонностью к кровотечениям.

Электросудорожная терапия

Поскольку клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии (ЭСТ) ограничен, то при одновременном применении эсциталопрама и ЭСТ следует соблюдать осторожность.

Серотониновый синдром

Сочетать эсциталопрам и ингибиторы МАО-А не рекомендуется из-за риска развития серотонинового синдрома.

Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам одновременно с лекарственными препаратами, обладающими серотонинергическим действием, например, суматриптаном или другими триптанами, трамадолом и триптофаном. У пациентов, принимающих эсциталопрам и другие СИОЗС одновременно с серотонинергическими препаратами, в редких случаях развивался серотониновый синдром. На его развитие может указывать комбинация таких симптомов, как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. Если это произошло, следует немедленно прекратить одновременное лечение СИОЗС и серотонинергическими препаратами и начать симптоматическое лечение.

Ишемическая болезнь сердца

В связи с ограниченным клиническим опытом рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ИБС.

Случаи удлинения интервала QT

Было установлено, что эсциталопрам становится причиной дозозависимого удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, включая двунаправленную тахикардию, были зарегистрированы преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией, или уже с существующими удлинением интервала QT или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с сильной брадикардией, пациентам после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда или с некомпенсированной сердечной недостаточностью.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, увеличивают риск развития аритмии.

Если эсциталопрам назначается пациентам с хроническим заболеванием сердца, перед началом лечения следует сделать ЭКГ.

Если во время лечения эсциталопрамом проявляются признаки сердечной аритмии, следует отменить лечение и сделать ЭКГ.

Симптомы отмены при прекращении терапии СИОЗС

Симптомы отмены при прекращении лечения являются общими, особенно если лечение прекратили резко.

В клинических исследованиях нежелательные явления при отмене лечения наблюдались примерно у 25% пациентов, получавших эсциталопрам, и у 15% пациентов, принимавших плацебо.

Риск при отмене лечения может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. от длительности, дозы при лечении, а также скорости снижения дозы. Наиболее часто наблюдаются такие реакции, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию и ощущения удара током), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, потоотделение, головная боль, диарея, учащенное сердцебиение, эмоциональная неустойчивость, раздражительность и расстройства зрения. Как правило, данные симптомы носят легкую или умеренную степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут принимать тяжелую форму.

Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после отмены лечения, при этом гораздо реже сообщается о сходных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили дозу.

Как правило, эти симптомы являются самоизлечивающимися и обычно проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут наблюдаться более длительное время (2-3 месяца и более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу эсциталопрама после отмены лечения в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента.

Применение препарата у детей и подростков, не достигших 18 лет

Антидепрессанты не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за повышенного риска возникновения суицидального поведения (попыток суицида и суицидальных мыслей), враждебности (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения). В случае принятия на основании клинической оценки решения о начале терапии антидепрессантами пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения эсциталопрама следует воздержаться от занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спиолто Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата Спиолто Респимат .

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета₁-адреноблокаторов, хотя и их следует применять с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие препарата Спиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.

Фармакодинамические взаимодействия

Противопоказано совместное применение

С необратимыми неселективными ингибиторами МАО

Сообщалось о случаях серьезных нежелательных реакций у пациентов, получающих комбинированную терапию СИОЗС и необратимыми неселективными ингибиторами МАО, а также у пациентов, недавно прекративших терапию СИОЗС и начавших терапию такими ингибиторами МАО. В некоторых случаях у пациентов развивался серотониновый синдром. Эсциталопрам может быть назначен через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Как минимум 7 дней должно пройти после окончания приема эсциталопрама, прежде чем можно назначать лечение необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

С обратимыми селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома совместное применение эсциталопрама с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими, как моклобемид, противопоказано. Если есть обоснованная необходимость в применении такой комбинации, лечение стоит начинать с минимальной рекомендуемой дозы под усиленным клиническим наблюдением.

С обратимыми неселективными ингибиторами МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО и не должен применять у пациентов, получающих терапию эсциталопрамом. Если есть обоснованная необходимость в применении такой комбинации, лечение стоит начинать с минимальных доз под внимательным клиническим наблюдением.

С необратимыми селективными ингибиторами МАО типа В (селегилин)

Необходима осторожность в случае совместного применения эсциталопрама и необратимого селективного ингибитора МАО типа В селегилина из-за риска развития серотонинового синдрома. Селегилин в дозах до 10 мг в день успешно применялся совместно с рацемированным циталопрамом.

Со средствами, удлиняющими интервал QT

Недопустимо применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмики (прокаинамид, амиодарон и др.), антипсихотические средства/нейролептики (например, пимозид, производные фенотиазина (хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин и др.), производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол и др.), трициклические и тетрациклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, мапротилин и др.), СИОЗС и подобные им антидепрессанты (например, флуоксетин, венлафаксин и др.), противомикробные препараты (макролидные антибиотики и их аналоги, например, эритромицин, кларитромицин; производные хинолона и фторхинолона: спарфлоксацин, моксифлоксацин; пентамидин), противогрибковые средства азолового ряда (кетоконазол, флуконазол), домперидон, ондансетрон, поскольку эсциталопрам в дозах, превышающих 20 мг в сутки, может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ) и привести к нарушению сердечного ритма (в т.ч. развитие аритмий по типу "пируэт"), которое может оказаться фатальным.

Совместное применение Эсциталопрама должно выполняться с осторожностью при использовании

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности

Эсциталопрам может снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном приеме других средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов, СИОЗС, нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина и трамадола).

Серотонинергические лекарственные препараты

Желательно не сочетать прием препарата Эсциталопрам с серотонинергическими препаратами, такими как суматриптан или другие триптаны, а также трамадол, так как это может привести к развитию серотонинового синдрома.

Литий, триптофан

При одновременном применении с триптофаном или с препаратами лития зарегистрированы случаи усиления действия эсциталопрама.

Зверобой продырявленный

Одновременное применение эсциталопрама и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению побочных эффектов.

Антикоагулянты и средства, влияющие на свертываемость крови

При одновременном применении эсциталопрама с непрямыми антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (например, атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях при начале или окончании терапии эсциталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Не выявлено взаимодействие эсциталопрама с алкоголем. Однако, как и в случае с другими антидепрессантами, следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего периода лечения препаратом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эсциталопрама

Метаболизм эсциталопрама осуществляется в основном при помощи фермента CYP2C19. CYP3A4 и CYP2D6 также могут участвовать в метаболизме, хотя и в меньшей степени. Метаболизм основного метаболита, S-ДЦТ (деметилированный эсциталопрам), частично катализируется CYP2D6.

Одновременное введение эсциталопрама и омепразола 30 мг раз в день (ингибитор CYP2C19) привело к умеренному (приблизительно на 50%) увеличению концентрации эсциталопрама в плазме крови.

Одновременное введение эсциталопрама и циметидина 400 мг 2 раза в день (общий ингибитор ферментов средней силы) привело к умеренному (приблизительно на 70%) увеличению концентрации эсциталопрама в плазме крови. Эсциталопрам необходимо с осторожностью комбинировать с циметидином. Рекомендуется корректировка дозы.

Таким образом, препарат нужно с осторожностью комбинировать с ингибиторами CYP2C19 (такими как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, лансопразол, тиклопидин) или циметидином. После отслеживания побочных эффектов, вызванных одновременным применением других препаратов, может потребоваться снижение дозы эсциталопрама.

Влияние эсциталопрама на фармакокинетику других лекарственных средств

Эсциталопрам является ингибитором фермента CYP2D6. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые в основном метаболизируется данным ферментом, например флекаинида, пропафенона и метопролола (для использования при сердечной недостаточности), или некоторых лекарственных препаратов, воздействующих на ЦНС, которые в основном метаболизируются CYP2D6, например, антидепрессантов, таких как дезипрамин, кломипрамин и нортриптилин или нейролептиков, таких как рисперидон, тиоридазин и галоперидол. Может быть рекомендована корректировка дозы.

Одновременный прием препарата с дезипрамином или метопрололом привел к двукратному увеличению концентрации данных субстратов CYP2D6 в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что эсциталопрам может также быть слабым ингибитором CYP2C19. Рекомендуется с осторожностью использовать препарат одновременно с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2C19

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению АД, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата.

Лечение: прием препарата Спиолто Респимат следует прекратить. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Симптомы

При передозировке эсциталопрамом в основном возникают симптомы со стороны ЦНС (от головокружения, тремора и ажитации до редких случаев развития серотонинового синдрома, судорожных расстройств и комы), ЖКТ (тошнота/рвота), сердечно-сосудистой системы (гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT и аритмия) и нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия).

Кома или летальные случаи передозировки эсциталопрамом являются крайне редкими, большинство из них включают одновременную передозировку с другими лекарственными средствами. Прием дозы в пределах 400-800 мг эсциталопрама не вызывал тяжелых симптомов.

Лечение

Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение: промывание желудка, назначение энтеросорбентов (в частности активированного угля), обеспечение постоянного притока свежего воздуха, поддержка функции внешнего дыхания, адекватная оксигенация легких. Проводят мониторинг функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем наряду с общим симптоматическим и поддерживающим лечением. Форсированный диурез, гемодиализ и гемосорбция не эффективны. Исход благоприятный.