Спиолто Респимат и Терафлю Экстратаб

• длительная поддерживающая терапия у пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких;
• для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки;
• для уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

• симптоматическое лечение инфекционно-воспалительных заболеваний (ОРВИ, в т.ч. гриппа), сопровождающихся высокой температурой, ознобом, головной болью, насморком, заложенностью носа, чиханьем, болями в мышцах.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

У пациентов пожилого возраста можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не имеется.

У пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, применяющие препарат Спиолто Респимат , должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Правила применения ингалятора Спиолто Респимат

Перед началом использования препарата следует изучить правила применения ингалятора Спиолто Респимат .

Ингалятор предназначен для использования 1 раз/сут. Каждый раз при его применении следует делать 2 ингаляции.

Как хранить ингалятор Спиолто Респимат

Хранить Спиолто Респимат в недоступном для детей месте.

Не замораживать Спиолто Респимат .

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать один раз на кнопку подачи дозы.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить шаги 4-6 из раздела "Подготовка к первому использованию" до появления облачка аэрозоля. Затем повторить шаги 4-6 еще три раза.

Не использовать ингалятор Спиолто Респимат после окончания срока годности.

Не трогать прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Уход за ингалятором Спиолто Респимат

Мундштук, включая металлическую часть внутри мундштука, следует очищать влажной тряпочкой или тканью, как минимум, 1 раз в неделю.

Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора Спиолто Респимат .

Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором

Ингалятор Спиолто Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с режимом дозирования (2 ингаляционные дозы 1 раз/сут).

Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось. Когда индикатор покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной области шкалы, ингалятор Спиолто Респимат автоматически заблокируется - больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

Через 3 месяца после первого использования ингалятор Спиолто Респимат следует выбросить, даже если он полностью не использован.

Подготовка к перовому использованию

1. Снять прозрачную гильзу

• Держать колпачок закрытым.
• Нажать стопорную кнопку и сильно потянуть при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

2. Вставить картридж

• Вставить картридж узким концом в ингалятор.
• Поставить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажать на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установить на место прозрачную гильзу

• Установить прозрачную гильзу на место до щелчка.

4. Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).

5. Открыть

• Открыть колпачок до упора.

6. Нажать

• Направить ингалятор вниз.
• Нажать кнопку подачи дозы.
• Закрыть колпачок.
• Повторить шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
• После появления облачка аэрозоля повторить шаги 4-6 еще 3 раза.

Ежедневное применение

Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

Открыть

• Открыть колпачок до упора.

Нажать

Сделать медленный полный выдох.

Обхватить мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажать кнопку подачи дозы и продолжать делать вдох.

Задержать дыхание примерно на 10 сек или так долго, как возможно.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить операции: Повернуть, Открыть, Нажать.

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Невозможно нажать на кнопку подачи дозы

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат .

3. Невозможно повернуть прозрачную гильзу

Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам "Открыть" и "Нажать" в разделе "Ежедневное применение" для получения ингаляционной дозы.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат .

4. Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат достигает нуля слишком быстро

Использовали ли Вы Спиолто Респимат в соответствии с Режимом дозирования (две ингаляционные дозы 1 раз/сут)? Препарата Спиолто Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций 1 раз/сут.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спиолто Респимат . После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор Спиолто Респимат ?

Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат .

5. Ингалятор Спиолто Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поверните прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спиолто Респимат не выпускает ингаляционную дозу

Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" три раза после установки картриджа, как описано в разделе "Подготовка к первому использованию", шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат .

Принимают внутрь. Рекомендуется проглатывать таблетку целиком, не разжевывая, запивая водой.

Взрослым - по 1 таблетке каждые 4-6 ч, но не более 6 таблеток в сут.

Детям старше 12 лет - по 1 таблетке каждые 4-6 ч, но не более 4 таблеток в сутки.

Курс лечения - не более 5 дней.

Если не наблюдается облегчения симптомов в течение 3 дней после начала приема препарата, необходимо обратиться к врачу.

У пациентов с нарушением функции печени или синдромом Жильбера необходимо уменьшить дозу либо увеличить интервал между приемами.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<10 мл/мин) интервал между приемами должен составлять не менее 8 ч.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к олодатеролу, тиотропию бромиду или к любому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к атропину или его производным, в т.ч. к ипратропию и окситропию;
• не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами; у пациентов в анамнезе которых отмечались такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин; у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
• артериальная гипертензия;
• гипертиреоз;
• закрытоугольная глаукома;
• феохромоцитома;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• прием ингибиторов МАО (одновременно или в предшествующие 14 дней), трициклических антидепрессантов, бета-адреноблокаторов, других симпатомиметиков;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, нарушения функции печени, нарушения функции почек, гиперплазия предстательной железы, гемолитическая анемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (хронический бронхит), эмфизема легких, острый гепатит, хроническое истощение или обезвоживание, пилородуоденальный стеноз, эпилепсия, сердечно-сосудистые заболевания; алкогольная зависимость.

Не следует одновременно принимать другие парацетамолсодержащие препараты, а также другие препараты, влияющие на функцию печени.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Спиолто Респимат .

Определений категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (от ≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна* (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - назофарингит.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткое зрение; частота неизвестна - повышение внутриглазного давления, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД; редко - наджелудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, дисфония; редко - ларингит, фарингит, носовое кровотечение; частота неизвестна - бронхоспазм, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту (обычно незначительная); нечасто - запор; редко - кандидоз полости рта, гингивит; частота неизвестна - кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, глоссит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность (включая реакции немедленного типа) ангионевротический отек, крапивница, зуд; частота неизвестна - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, боль в спине**; частота неизвестна - отечность в области суставов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

* Данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата. С вероятностью 95% частота этих побочных реакций не превышает категорию "нечасто".

**Нежелательный эффект, относящейся к препарату Спиолто Респимат , а не к его компонентам.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или к бета-адреномиметическим свойствам олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, крапивница, ангионевротический отек; частота неизвестна - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость; редко - головокружение, головная боль.

Нарушения психики: редко - нервозность, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, учащенное сердцебиение, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; редко - запор, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, зуд, эритема.

Комбинированный бронхолитический препарат. Олодатерол - бета₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид - м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M₁-М₅ подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М₃-холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М₃-холинорецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М₂-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М₃-холинорецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М₃ подтипа холинорецепторов над М₂-холинорецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат Спиолто Респимат , применявшийся 1 раз/сут, утром, приводил к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата Спиолто Респимат превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ₁ при приеме Спиолто Респимат на 0.137 л: при приеме тиотропия бромида на 0.058 л; при приеме олодатерола - на 0.125 л).

При применении препарата Спиолто Респимат по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата Спиолто Респимат приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшал емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Спиолто Респимат по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

Комбинированный препарат, обладает жаропонижающим, противовоспалительным, противоотечным, обезболивающим и противоаллергическим действием, устраняет симптомы “простуды”. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.

Парацетамол оказывает жаропонижающее действие, блокируя ЦОГ преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Практически не обладает противовоспалительным действием. Парацетамол не влияет на синтез простагландинов в периферических тканях, не оказывая, таким образом, отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка Na⁺ и воды) и слизистую оболочку ЖКТ.

Фенилэфрин - альфа-адреномиметик, вызывает сужение сосудов, устраняет отечность и гиперемию слизистой оболочки полости носа, носоглотки и придаточных пазух носа, уменьшает экссудативные проявления (насморк).

Хлорфенамин - блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, подавляет симптомы аллергического ринита: чиханье, насморк, зуд глаз, носа, раздражение в области глотки и гортани. Продолжительность действия составляет - 6 ч.

Фармакокинетика комбинированного препарата Спиолто Респимат эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз/сут, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз/сут достигалось через 7 дней.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата C_max в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C_max в плазме наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, а V_d - 1110 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: V_d - 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β₂-адренорецепторами связывается только 1 неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и 3А4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения - примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченая изотопом доза олодатерола, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, неизмененного олодатерола составляла, после в/в введения 19%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T_1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC_0-6,ss и C_max,ss.

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и монголоидной расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1.4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасении в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз/сут в период равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC_0-6,ss на 1.8-30% и C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC_0-4 увеличивалось на 82%, а величина C_max увеличилась на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Парацетамол

Парацетамол быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 10-60 мин после приема внутрь. Парацетамол широко распределяется во всех тканях организма. Он проникает через плацентарный барьер и секретируется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы крови незначительное при обычных терапевтических концентрациях, но возрастает с повышением концентраций. Парацетамол метаболизируется в печени преимущественно путем глюкуронизации и сульфатирования. Он выводится почками главным образом в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. T_1/2 составляет от 1 до 3 ч. При тяжелых нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин) выведение парацетамола и его метаболитов задерживается.

Фенилэфрина гидрохлорид

Фенилэфрина гидрохлорид всасывается из ЖКТ. Метаболизируется МАО при "первом прохождении" через стенку кишечника и в печени, поэтому при приеме внутрь фенилэфрина гидрохлорид характеризуется ограниченной биодоступностью. C_max в плазме достигаются в течение 45 мин-2 ч. Выводится почками почти полностью в виде сульфатных конъюгатов. T_1/2 препарата из плазмы составляет 2-3 ч.

Хлорфенамина малеат

Хлорфенамин относительно медленно всасывается из ЖКТ, C_max хлорфенамина в плазме крови достигается через 2.5-6 ч после приема препарата. Вещество обладает низкой биодоступностью на уровне 25-50%. Связывание хлорфенамина с белками плазмы составляет около 70%. Широко распределяется в тканях организма, включая ЦНС. Хлорфенамин подвергается значительному метаболизму при "первом прохождении". У детей отмечалось более быстрое и полное всасывание, более высокое значение клиренса и более короткий T_1/2. T_1/2 составляет от 2 до 43 ч, даже при средней продолжительности действия 4-6 ч. Часть хлорфенамина в неизмененном виде с метаболитами выводится почками.

Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для бета₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность препарата ТераФлю ЭкстраТаб при применении во время беременности и в период грудного вскармливания специально не исследовалась.

Беременность

Эпидемиологические исследования при беременности показали отсутствие неблагоприятного эффекта при применении парацетамола перорально в рекомендованной дозе. В исследованиях репродуктивной токсичности парацетамола при пероральном применении не выявлено признаков пороков развития либо фетотоксичности. Парацетамол можно применять в терапевтических дозах в течение всей беременности после оценки соотношения пользы и риска терапии.

Имеются ограниченные данные о применении фенилэфрина у беременных женщин. Сужение сосудов матки и снижение кровотока в матке при применении фенилэфрина может привести к гипоксии плода. Следует избегать применения фенилэфрина при беременности.

Эпидемиологические данные о применении у человека не выявили связи между хлорфенамином и врожденными пороками развития. Однако контролируемых клинических исследований недостаточно, поэтому следует избегать применения хлорфенамина малеата при беременности.

Грудное вскармливание

Парацетамол выделяется с грудным молоком, но в количествах, не являющихся клинически значимыми. В соответствии с опубликованными данными, парацетамол не противопоказан в период грудного вскармливания.

Данные о выделении фенилэфрина с грудным молоком отсутствуют. Следует избегать применения фенилэфрина в период грудного вскармливания.

Данные о выделении хлорфенамина с грудным молоком отсутствуют. Следует избегать применения хлорфенамина в период грудного вскармливания.

Препарат Спиолто Респимат не следует использовать при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

Препарат Спиолто Респимат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность

После применения препарата Спиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препарата Спиолто Респимат , как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Спиолто Респимат должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Т.к. тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин), применяющие препарат Спиолто Респимат , должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты должны быть ознакомлены о правильном применении препарата Спиолто Респимат . Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатерол, как и другие бета₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета₂-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влиянии на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз бета₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Спиолто Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза/сут), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Спиолто Респимат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Во избежание токсического поражения печени прием препарата не следует сочетать с употреблением алкогольных напитков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими механизмами, требующими концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спиолто Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата Спиолто Респимат .

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета₁-адреноблокаторов, хотя и их следует применять с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие препарата Спиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.

Парацетамол

При длительном регулярном применении парацетамола возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина и других кумаринов, при этом увеличивается риск кровотечения. Периодическое применение парацетамола не оказывает существенного влияния.

Гепатотоксические вещества могут привести к накоплению парацетамола и передозировке. Риск гепатотоксичности парацетамола усиливается при применении препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, такие как барбитураты, противоэпилептические препараты (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и лекарственные средства для лечения туберкулеза, такие как рифампицин и изониазид.

Метоклопрамид повышает скорость всасывания парацетамола и увеличивает его C_max в плазме крови. Аналогичным образом, домперидон может привести к увеличению скорости абсорбции парацетамола.

Парацетамол может приводить к увеличению T_1/2 хлорамфеникола.

Парацетамол способен уменьшать биодоступность ламотриджина, при этом возможно уменьшение эффективности ламотриджина вследствие индукции его метаболизма в печени.

Абсорбция парацетамола может быть снижена при одновременном применении с колестирамином, но снижение всасывания незначительно, если колестирамин принимают на час позже.

Регулярное применение парацетамола одновременно с зидовудином может вызвать нейтропению и повысить риск повреждения печени.

Пробенецид влияет на метаболизм парацетамола. У пациентов, одновременно применяющих пробенецид, дозу парацетамола следует уменьшить.

Гепатотоксичность парацетамола усиливается при длительном чрезмерном употреблении этанола (алкоголя).

Парацетамол может повлиять на результаты теста по определению мочевой кислоты с использованием преципитирующего реагента фосфовольфрамата.

Фенилэфрин

Противопоказан у пациентов, получающих или получавших ингибиторы МАО в течение последних 2 недель. Фенилэфрин может потенцировать действие ингибиторов МАО и индуцировать гипертонический криз.

Одновременное применение фенилэфрина с другими симпатомиметическими препаратами либо трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилином) может привести к увеличению риска нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение фенилэфрина может привести к снижению эффективности бета-адреноблокаторов и других гипотензивных средств (например, дебризохина, гуанетидина, резерпина, метилдопы). Может повышаться риск артериальной гипертензии и других нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одновременное применение фенилэфрина с дигоксином и сердечными гликозидами может привести к повышению риска нарушения ритма сердца или сердечного приступа.

Одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина) может повысить риск эрготизма.

Хлорфенамин

Хлорфенамин, как и другие антигистаминные препараты, может усилить эффект опиоидных анальгетиков, противосудорожных средств, антидепрессантов (трициклических и ингибиторов МАО), других антигистаминных, противорвотных и антипсихотических препаратов, анксиолитиков, снотворных средств, этанола (алкоголя) и средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС.

Поскольку хлорфенамин в некоторой степени обладает антихолинергической активностью, эффекты антихолинергических препаратов (например, некоторых психотропных средств, атропина и препаратов для лечения недержания мочи) могут быть усилены при применении данного препарата. Это может привести к появлению тахикардии, сухости слизистой оболочки полости рта, нарушений со стороны пищеварительной системы (например, коликам), задержки мочи и головной боли.

Хлорфенамин может угнетать метаболизм фенитоина, при этом возможно развитие токсичности фенитоина.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению АД, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата.

Лечение: прием препарата Спиолто Респимат следует прекратить. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Парацетамол

Симптомы: обусловлены в основном наличием парацетамола. При острой передозировке парацетамол может оказать гепатотоксическое действие и даже вызвать некроз печени. Передозировка парацетамола, включая общий высокий уровень дозы после длительного периода терапии, может привести к нефропатии, вызванной анальгетиками, с необратимой печеночной недостаточностью. Пациентов следует предупредить о недопустимости одновременного приема других препаратов, содержащих парацетамол. Существует риск отравления, особенно у пациентов пожилого возраста и детей младшего возраста, лиц с заболеванием печени, в случае хронического алкоголизма, пациентов с хроническим нарушением питания и пациентов, получающих индукторы микросомальных ферментов.

Передозировка парацетамола может привести к печеночной недостаточности, энцефалопатии, коме и смерти. Симптомы передозировки парацетамолом в первые сутки включают бледность, тошноту, рвоту и анорексию. Боль в животе может быть первым признаком поражения печени, причем она может появиться лишь через 24-48 ч, иногда и через 4-6 дней после приема препарата. Чаще всего признаки поражения печени возникают через 72-96 ч после приема препарата. Возможно нарушение метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. Острая почечная недостаточность и острый некроз почечных канальцев могут развиться даже в отсутствие тяжелого поражения печени. Отмечались случаи сердечной аритмии и панкреатита.

Лечение: лечение передозировки парацетамола следует начинать немедленно. В течение первых 48 ч после передозировки целесообразно применение N-ацетилцистеина в/в либо внутрь в качестве антидота парацетамола, возможно промывание желудка и/или применение метионина внутрь. Целесообразно применение активированного угля. Необходим контроль дыхания и кровообращения. В случае судорог можно применять диазепам.

Фенилэфрин

Симптомы: симпатомиметическое действие, которым обусловлены гемодинамические изменения и сердечно сосудистый коллапс с угнетением дыхания, проявляющимся в виде, например, сонливости, после чего может последовать возбуждение (особенно у детей), нарушение зрения, кожная сыпь, тошнота, рвота, постоянные головные боли, нервозность, головокружение, бессонница, нарушения кроветворения (тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения), кома, судороги, артериальная гипертензия и брадикардия.

Лечение: немедленное промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия. Гипертензивный эффект можно купировать при помощи в/в введения альфа-адреноблокатора. В случае судорог возможно применение диазепама.

Хлорфенамин

Симптомы: сонливость, остановка дыхания, судороги, антихолинергические эффекты, дистонические реакции и сердечно-сосудистый коллапс, включая аритмию. У детей симптомы передозировки могут включать нарушение координации, возбуждение, тремор, изменение поведения, галлюцинации, судороги и антихолинергические эффекты.

Лечение: промывание желудка в случае массивной передозировки, либо стимуляция рвоты. После этого возможно назначение активированного угля и слабительного для замедления всасывания. В случае судорог следует ввести в/в диазепам или фенитоин. В тяжелых случаях может быть проведена гемоперфузия.