Спирива Респимат и Тизабри

• для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких; поддерживающей терапии при сохраняющейся одышке; улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ, и снижения частоты обострений;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов с 6 лет с бронхиальной астмой, с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема, по крайней мере, ингаляционных ГКС, для уменьшения симптомов бронхиальной астмы, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.

Для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных:

• пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа пациентов, может быть определена как группа пациентов не поддающихся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств для МРТ, содержащих гадолиний. Под пациентами "без ответа" на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года;
• пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (т.е. перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на МРТ головного мозга, накапливающих контрастные средства для МРТ, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей МРТ).

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

При лечении бронхиальной астмы полный терапевтический эффект наступает через несколько дней.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) можно использовать препарат Спирива Респимат в рекомендуемой дозе.

Однако использование препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин) следует проводить под тщательным контролем.

ХОБЛ обычно не встречается у детей. Безопасность и эффективность применения препарата Спирива Респимат у детей до 1 года не изучены.

Правила применения ингалятора Спирива Респимат

Перед началом использования препарата следует изучить правила применения ингалятора Спирива Респимат .

Ингалятор предназначен для использования 1 раз/сут. Каждый раз при его применении следует делать 2 ингаляции.

Как хранить ингалятор Спирива Респимат

Хранить Спирива Респимат в недоступном для детей месте.

Не замораживать Спирива Респимат .

Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать один раз на кнопку подачи дозы.

Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить шаги 4-6 из раздела "Подготовка к первому использованию" до появления облачка аэрозоля. Затем повторить шаги 4-6 еще три раза.

Не использовать ингалятор Спирива Респимат после окончания срока годности.

Не трогать прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Уход за ингалятором Спирива Респимат

Мундштук и металлическую часть внутри мундштука необходимо чистить влажной тряпочкой или тканью, как минимум, 1 раз в неделю.

Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора Спирива Респимат .

Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором

Ингалятор Спирива Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с режимом дозирования (2 ингаляционные дозы 1 раз/сут).

Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось. Когда индикатор покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной шкалы, ингалятор Спирива Респимат автоматически заблокируется - больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

Через 3 месяца после первого использования ингалятор Спирива Респимат следует выбросить, даже если он не полностью использован.

Подготовка к первому использованию

1. Снять прозрачную гильзу

• Держать колпачок закрытым.
• Нажать стопорную кнопку и сильно потянуть при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

2. Вставить картридж

• Вставить картридж узким концом в ингалятор.
• Поставить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажать на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установить на место прозрачную гильзу

• Установить прозрачную гильзу на место до щелчка.

4. Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).

5. Открыть

• Открыть колпачок до упора.

6. Нажать

• Направить ингалятор вниз.
• Нажать кнопку подачи дозы.
• Закрыть колпачок.
• Повторить шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
• После появления облачка аэрозоля повторить шаги 4-6 еще 3 раза.

Ежедневное применение

Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

Открыть

• Открыть колпачок до упора.

Нажать

Сделать медленный полный выдох.

Обхватить мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажать кнопку подачи дозы и продолжать делать вдох.

Задержите дыхание примерно на 10 сек или насколько возможно долго.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить операции: Повернуть, Открыть, Нажать.

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Невозможно нажать на кнопку подачи дозы

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спирива Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спирива Респимат .

3. Невозможно повернуть прозрачную гильзу

Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам "Открыть" и "Нажать" в разделе "Ежедневное применение" для получения ингаляционной дозы.

Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спирива Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спирива Респимат .

4. Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат достигает нуля слишком быстро

Использовали ли Вы Спирива Респимат в соответствии с Режимом дозирования (две ингаляционные дозы 1 раз/сут)? Препарата Спирива Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций 1 раз/сут.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спирива Респимат . После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор Спирива Респимат ?

Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спирива Респимат .

5. Ингалятор Спиолто Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поверните прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спирива Респимат не выпускает ингаляционную дозу

Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" три раза после установки картриджа, как описано в разделе "Подготовка к первому использованию", шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спирива Респимат .

Терапия Тизабри должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.

Пациентам, получающим Тизабри, необходимо выдать специальную карточку пациента и информировать о рисках данного препарата. Через 2 года лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках применения Тизабри, особенно о повышении риска ПМЛ. О ранних признаках и симптомах ПМЛ следует также информировать лиц, осуществляющих уход за пациентами.

В лечебных учреждениях должно быть все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности и оборудование для проведения МРТ.

После разведения раствор вводится в форме инфузий примерно в течение часа; во время инфузий и в течение часа после нее больные должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности.

Болюсное введение Тизабри не допускается.

При отсутствии нарушений, связанных с лечением, например, нейтропении, больных, получавших интерферон бета или глатирамера ацетат, можно непосредственно перевести на натализумаб. При наличии нарушений терапию натализумабом можно начинать только после того, как показатели вернуться в норму.

Некоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением Тизабри необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у больного.

При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены из контролируемых, двойных слепых исследований. Решение о продлении терапии дольше этого срока должно приниматься только после оценки соотношения возможного риска и пользы.

Взрослые

Тизабри 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии 1 раз в 4 недели.

Лица пожилого возраста

Применение Тизабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.

Дети и подростки

Тизабри противопоказан детям и подросткам.

Больные с нарушением функции почек и печени

Исследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось.

Механизм выведения и результаты изучения фармакокинетики позволяют предположить, что препарат можно назначать больным с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы.

Повторное введение

Эффективность и безопасность препарата при повторном введении не определяли.

Правила приготовления, введения, хранения и утилизации препарата

1. Перед разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Не используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию "бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор".
2. Готовьте раствор для внутреннего введения в асептических условиях. Снимите верхнюю крышку с флакона. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.
3. Добавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте.
4. Не смешивайте Тизабри с другими растворителями и препаратами.
5. Перед введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. Раствор с инородными примесями или изменением цвета непригоден для использования.
6. Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не поздее чем через 8 часов после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8°С (не был заморожен!), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.
7. Разведенный раствор вводится в виде инфузии в течение приблизительно 1 ч со скоростью около 2 мл/мин.
8. После завершения введения препарата промойте систему 0,9 % раствором натрия хлорида.
9. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.
10. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

• гиперчувствительность к компонентам препарата, к атропину или его производным: к ипратропия бромиду, окситропия бромиду.

С осторожностью препарат следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

• гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ;
• прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. также раздел "Особые указания");
• одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата;
• злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи;
• дети и подростки.

Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций могут быть обусловлены м-холиноблокирующими свойствами препарата.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и отдельных сообщений в течение пострегистрационного использования препарата.

Определений категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (от ≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение; редко - бессонница.

Со стороны органа зрения: редко - повышение внутриглазного давления, глаукома, нечеткое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - мерцательная аритмия, тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, фарингит, дисфония; редко - носовое кровотечение, бронхоспазм, ларингит; частота неизвестна - синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - незначительная преходящая сухость слизистой оболочки глотки; нечасто - запор, кандидоз полости рта; редко - дисфагия; редко, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит; частота неизвестна - стоматит; кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: нечасто - сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна - гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - отечность суставов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов); редко - инфекция мочевыводящих путей.

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных PC, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8% больных, получавших натализумаб (и 4,8% получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% (нежелательные явления расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: частые (>1/100, <1/10), редкие (>1/1000, <1/100).

В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте:

Инфекции и инвазии: частые - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - крапивница; редкие - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения: частые - рвота, тошнота.

Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани: частые - боль в суставах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые - озноб, лихорадка, утомляемость.

Реакции на инфузию: по данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных PC, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузий или в течение 1 часа после ее завершения. Они наблюдались у 23,1% больных PC, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел "Реакции гиперчувствительности").

Реакции гиперчувствительности: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных PC,
частота случаев гинерчувствительности достигла 4%. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих Тизабри. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.

Иммуногенность: во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных PC. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность Тизабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и "приливы" крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.

Инфекции, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных PC частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной Cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.

Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступаю выздоровление.

Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных PCс сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер. Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших Тизабри в виде монотерапии.

Реакции со стороны печени: за период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности «печеночных ферментов» и гипербилирубинемни.

Злокачественные новообразования: на протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.

Влияние на лабораторные показатели: лечение Тизабри сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии Тизабри отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1×10⁶/л). Обычно в течение 16 недель после последней дозы Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходному значению и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M₁-М₅ подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М₃-холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М₃-холинорецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида.

При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М₂-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М₃-холинорецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М₃ подтипа рецепторов над М₂-холинорецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива Респимат 1 раз/сут приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких (ОФВ₁ и ФЖЕЛ) в течение 30 мин после использования первой дозы. Улучшение функции легких сохраняется в течение 24 ч при равновесной концентрации.

Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение одной недели. Спирива Респимат значительно улучшал утреннюю и вечернюю пиковую объемную скорость выдоха (ПОСВ), измеренную больными. Применение препарата Спирива Респимат приводило к уменьшению (по сравнению с плацебо) использования бронходилататора в качестве средства скорой помощи. Бронходилатирующий эффект препарата сохраняется на протяжении 48 недель применения препарата; признаков привыкания не отмечается.

Анализ комбинированных данных двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных клинических исследований показал, что бронходилатирующий эффект препарата Спирива Респимат (5 мкг) после 4-недельного периода лечения был в количественном отношении выше, чем эффект препарата Спирива (18 мкг).

В долгосрочных (12-месячных) исследованиях было установлено, что Спирива Респимат значительно уменьшает одышку; улучшает качество жизни; снижает психосоциальное воздействие ХОБЛ и увеличивает активность.

Препарат Спирива Респимат достоверно улучшал общее состояние здоровья (общий балл) по сравнению с плацебо к концу двух 12-месячных исследований, это различие сохранялось на протяжении всего периода лечения; препарат Спирива Респимат значительно уменьшал число обострений ХОБЛ, и увеличивал период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.

Доказано, что Спирива Респимат уменьшает риск обострения ХОБЛ и значительно снижает количество случаев госпитализации.

При ретроспективном анализе отдельных клинических исследований было замечено статистически недостоверное увеличение, по сравнению с плацебо, количества случаев смерти у пациентов с нарушениями ритма сердца. Однако эти данные статистически не подтверждены и могут быть связаны с заболеванием сердца.

В клинических исследованиях у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и продолжающих испытывать симптомы заболевания, несмотря на поддерживающую терапию ингаляционным ГКС, в т.ч. в комбинации с длительно действующим агонистом бета₂-адренорецепторов, было установлено, что добавление препарата Спирива Респимат к поддерживающей терапии приводило к достоверному улучшению функции легких по сравнению с плацебо, значительно уменьшало число серьезных обострений и периодов ухудшения симптомов бронхиальной астмы, увеличивало период до первого их наступления, приводило к достоверному улучшению качества жизни и увеличению числа пациентов с положительным ответом на поддерживающую терапию.

Бронходилатирующий эффект препарата сохранялся на протяжении 1 года применения, признаков привыкания не отмечалось.

Препарат Тизабри содержит натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии. Тизабри связывается с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (PC) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при PC взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при PC.

Данные доклинического изучения безопасности

Многократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.

В большинстве исследований in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.

В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.

При исследовании методом Эймса или анализе на хромосомные аберрации, мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих α4-интегрин, in vitro, не выявлено признаков цитотоксичности.

В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияния натализумаба на репродуктивную способность самцов.

Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти исследования не показали тератогенных эффектов или влияния на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияния на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян Cynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако, признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека и приходили в норму после прекращения приема натализумаба.

У некоторых самок обезьян Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.

Тиотропия бромид - четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора Респимат . Приблизительно 40% от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в ЖКТ. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.

Всасывание

После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия бромида, в связи с тем, что он плохо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C_max в плазме наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.

Распределение

Связывание препарата с белками плазмы составляет 72%; V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составляет 10.5 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. В равновесном состоянии базальная концентрация тиотропия в плазме крови составляет 1.6 пг/мл. В равновесном состоянии C_max тиотропия в плазме крови у пациентов с бронхиальной астмой составляла 5.15 пг/мл и достигалась через 5 мин.

Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (< 20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP2D6 и 3А4 (хинидин, кетоконазол и гестоден). Таким образом, CYP2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохромом Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.

Выведение

Терминальный T_1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой эффективный Т_1/2 после ингаляции составляет 34 ч.

Общий клиренс после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В равновесном состоянии у пациентов с бронхиальной астмой 11.9% (0.595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 ч после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата 1 раз/сут пациентами с ХОБЛ равновесное состояние достигается на 7 день; при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой старше 65 лет). Установлено, что у пациентов с бронхиальной астмой воздействие тиотропия бромида не зависит от возраста пациентов.

После ингаляционного применения тиотропия 1 раз/сут в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ и легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение AUC_0-6,ss на 1.8-30% и C_{max, ss} по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК<50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия (AUC_{0-4 ч} увеличивалась на 82%, а величина C_max увеличивалась на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с бронхиальной астмой и небольшими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида не приводило к значительному увеличению воздействия в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг больным PC была 110 ± 52 мкг/мл. Средняя стационарная концентрация натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 36 недель.

Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных PC, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло 13,1±5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведения 16±4 дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43 % изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34 %. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.

Фармакокинетика натализумаба у детей с PC или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови, проводились с участием 12 пациентов с PC. Результаты выведения препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8 дневным интервалом) составляли примерно 70-80 %. Это сопоставимо с 40 % выявленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

Данные о влиянии препарата Спирива Респимат на беременность ограничены. В доклинических исследованиях при изучении репродуктивной токсичности не получено указаний на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние препарата. В качестве меры предосторожности предпочтительно воздержаться от применения препарата Спирива Респимат при беременности.

Клинических данных о влиянии тиотропия бромида в период грудного вскармливания нет.

Препарат не следует применять у беременных или кормящих грудью женщин, если потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода и ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Данных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для людей неизвестен. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости. Если пациентка забеременеет во время приема Тизабри, терапию следует прекратить.

Тизабри выделяется с грудным молоком. Пациентки, получающие Тизабри, должны прекратить кормление грудью.

У пациентов пожилого возраста можно использовать препарат Спирива Респимат в рекомендуемой дозе.

Препарат Спирива Респимат , как бронходилататор, применяемый 1 раз/сут для поддерживающего лечения, не следует применять в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма или для устранения остро возникающих симптомов. В случае развития острого приступа используются быстродействующие бета₂-агонисты.

Препарат Спирива Респимат не следует применять для лечения бронхиальной астмы в качестве терапии первой линии. Пациентам следует рекомендовать на фоне приема препарата Спирива Респимат продолжать противовоспалительную терапию (например, ингаляционными ГКС), даже если симптомы уменьшатся.

После применения препарата могут развиваться немедленные реакции повышенной чувствительности.

Ингаляция препарата может вызывать бронхоспазм.

При умеренной или выраженной почечной недостаточности (КК ≤50 мл/мин) прием препарата следует вести под тщательным наблюдением, как и при приеме всех лекарственных препаратов, экскретируемых преимущественно почками.

Перед началом применения пациенты должны быть ознакомлены с инструкцией по применению.

Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, отек конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Спирива Респимат не следует использовать чаще чем 1 раз/сут.

Картриджи Спирива следует использовать только с ингалятором Респимат .

Влияние на способность к управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Применение Тизабри может повысить риск развития ПМЛ и, как результат, привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.

Риск возникновения ПМЛ увеличивался по мере продолжительности лечения, особенно при лечении препаратом более 2 лет. В настоящее время сведения о пациентах, получающих Тизабри свыше 3 лет, ограничены, поэтому оценить риск возникновения ПМЛ у данной группы пациентов в настоящее время невозможно.

Риск возникновения ПМЛ увеличивается у пациентов, проходивших лечение иммунодепрессантами до применения препарата Тизабри. Этот риск независим от длительности лечения препаратом Тизабри.

В связи с повышением риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри. Перед началом работы с препаратом Тизабри, врач должен пройти обучение по программе "Применение препарата Тизабри и наблюдение за пациентами, проходящими лечение".

Через 2 года лечения пациентов следует вновь проинформировать о рисках применения Тизабри, особенно о повышении риска ПМЛ. Также о ранних признаках и симптомах ПМЛ следует информировать как пациентов так и лиц, осуществляющих уход.

Начинать терапию Тизабри следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой.

Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для ПМЛ или ухудшения существующих.

При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.

Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и, при их наличии, определить, типичны ли они для PC и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинно-мозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JC-вирус) и повторное неврологическое обследование. Если ПМЛ не подтверждается, терапию натализумабом можно возобновить.

Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые могут остаться незамеченными самим больным (например, симптомы когнитивных или психиатрических нарушений). Следует посоветовать пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.

При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию Тизабри.

У больных с ПМЛ на фоне иммунодепрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.

ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Практически у всех пациентов, получавших лечение Тизабри, с развитием ПМЛ и последующей отменой Тизабри, был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез.

ВСВИ является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.

Следует проводить тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, который обычно развивается в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, получавших Тизабри, а также соответствующее противовоспалительное лечение во время восстановления от ПМЛ.

Прочие инфекции условно-патогенными микроорганизмами

Описаны и другие инфекции условно-патогенными микроорганизмами при применении Тизабри, в основном при болезни Крона иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако, такие инфекции могут развиться и в отсутствие сопутствующих заболеваний. Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных PC, получавших монотерапию Тизабри.

При назначении препарата необходимо помнить о возможности развития инфекции условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию Тизабри до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.

При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию Тизабри.

Обучающие руководства

Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать больных, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении Тизабри.

Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно, в первые месяцы лечения.

Гиперчувствительность

Тизабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузий или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале инфузий, а также при повторном введении Тизабри после долгого перерыва (три месяца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузий). Однако, риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузий.

Больные должны оставаться под наблюдением во время инфузий и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.

При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение Тизабри и немедленно начать лечебные мероприятия.

Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию Тизабри.

Сопутствующие или предыдущее лечение иммунодепрессантами

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и , следовательно, противопоказан.

У больных, получавших иммунодепрессанты, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

По результатам 3 фазы клинических исследований на больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.

Иммуногенность

Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 недель; если результат остается положительным через 6 недель, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность Тизабри и повышает вероятность реакций гиперчувствительности.

Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса Тизабри повышается риск реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через 6 недель остается положительным, возобновлять терапию не следует.

Реакции со стороны печени

За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после первой дозы. В некоторых случаях реакция возникла снова при возобновлении терапии Тизабри. У некоторых больных с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии Тизабри. Необходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию Тизабри.

Отмена терапии Тизабри

Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение таких препаратов, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представляет угрозу безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения Тизабри и иммунодепрессантов больным PC нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммунодепрессивному эффекту. Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период "вымывания". По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения рецидивов PC не повышают риск развития инфекций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Исходя из механизма действия натализумаба вероятность его влияния на данные способности незначительна.

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид использовали совместно с другими препаратами, применяющимися для лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, ГКС для приема внутрь и ингаляционного применения, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, анти-IgE препараты; при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Совместное применение с длительнодействующими бета₂-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спирива Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.

У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

По результатам 3-ей фазы клинических исследований на больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.

Несовместимость

Не следует смешивать Тизабри с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Иммунизация

В рандомизированных открытых исследованиях, проведенных с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный антиген. Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом Тизабри в течение 6 месяцев и контрольной группой, не получавшей лечение препаратом Тизабри.

При применении препарата в высоких дозах возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата. В шести долгосрочных исследованиях у пациентов с ХОБЛ при ингаляционном применении раствора тиотропия бромида в суточной дозе 10 мкг в течение 4-48 недель не наблюдалось существенных нежелательных явлений.

О случаях передозировки не сообщалось.