Спрайсел и Тазробида

• хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет: инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры); абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)). инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит); инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит; инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги); интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет); бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет); сепсис; менингит; профилактика послеоперационной инфекции.

Препарат принимают независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

При хронической фазе хронического миелолейкоза рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 раз/сут утром или вечером.

В остальных случаях - 140 мг 1 раз/сут утром или вечером.

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза до 140 мг 1 раз/сут, при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе (фаза акселерации или бластного криза) и остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой - до 180 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по коррекции дозы препарата вследствие побочных эффектов

Миелосупрессия

При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг 1 раз/сут)

При абсолютном числе нейтрофилов < 0.5×10⁹/л или числе тромбоцитов < 50×10⁹/л:

1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1×10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 50×10⁹/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов < 25×10⁹/л или абсолютном числе нейтрофилов < 0.5×10⁹/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или прекратить лечение (третий эпизод).

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза 140 мг 1 раз/сут)

При абсолютном числе нейтрофилов < 0.5×10⁹/л или числе тромбоцитов < 10×10⁹/л:

1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1×10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 20×10⁹/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или 80 мг 1 раз/сут (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз/сут.

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.

Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.

Внутривенно.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная недостаточность; одновременный прием антикоагулянтов и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов; удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (препарат содержит лактозу 135 мг или 189 мг соответственно суточной дозе Спрайсела в 100 мг или 140 мг), одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

Повышенная чувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков); детский возраст (до 2 лет).

C осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной, сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст старше 2 лет, хроническая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии, беременность, период лактации.

У большинства пациентов побочные явления были преходящими, лечение препаратом Спрайсел было прекращено из-за побочных реакций у 9% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза, у 10% - в фазе акселерации хронического миелолейкоза, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза и у 8% - в фазе лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза или острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой. В ходе исследований по оптимизации дозы у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза прерывание терапии препаратом Спрайсел реже было связано с побочными реакциями при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут, чем при приеме в дозах 70 мг 2 раза/сут (4% и 12% соответственно).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты (у более 20% пациентов): задержка жидкости, диарея, головная боль, кожная сыпь, тошнота, кровоизлияние, усталость, одышка, миалгия, инфекционные осложнения, рвота, кашель, боль в животе, лихорадка, фебрильная нейтропения, обусловленная дазатинибом (5%).

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пневмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговые кровоизлияния, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения; часто - приливы, повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, учащенное сердцебиение; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда; редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот, одышка, кашель; часто - легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - нарушение, аппетита, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражение слизистой оболочки рта, колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, язвы верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит, холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечно-скелетная боль; часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность; нечасто - увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Прочие: очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отек языка, отек губ, отек конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, гиперурикемия; нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли, гипоальбуминемия.

Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и связь их с применением препарата не доказана.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция предсердий/трепетание предсердий, тромбоз/эмболия (в т.ч. - легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей: тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия; повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия и/или креатинина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени, кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIТ, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0.6-0.8 нмоль/мл) ингибирует ее.

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, ИСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Комбинированное лекарственное средство.

Пиперациллин - бактерицидный полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Тазобактам - ингибитор бета-лактамаз (в т.ч. плазмидные и хромосомные), которые чаще всего являются причиной устойчивости к пенициллинам и цефалоспоринам (в т.ч. цефалоспоринам III поколения). Присутствие тазобактама значительно расширяет спектр действия пиперациллина.

Чувствительны большинство штаммов микроорганизмов, устойчивых к пиперациллину и продуцирующих бета-лактамазы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Moraxella spp. (включая Moraxella catarrhalis), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa (только пиперациллиночувствительные штаммы) и другие Pseudomonas spp. (включая Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis, Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Providencia spp, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. (продуцирующие и непродуцирующие хромосомную бета-лактамазу); грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides bivius, bacteroides asaccharolyticus), Fusobacterium nucleatum; грамположительных аэробных бактерий: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis), Streptococcus группы viridans (C и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.; грамположительных анаэробных бактерий: Clostridium spp. (включая Clostridium perfringens, Clostridium difficile), Peptostreptococcus spp., Eubacter spp.; Veillonella spp., Actinomyces spp.

Всасывание

Абсорбция быстрая. C_max дазатиниба наблюдается через 0.5-3 ч после приема внутрь. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза/сут. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба 96%.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]- дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба,

Выведение

Препарат выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Средний общий терминальный T_1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8%, соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений C_max и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28%, соответственно.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

C_max пиперациллина после в/в инфузии 2.25 или 4.5 г в течение 30 мин достигается сразу же после ее окончания и составляет соответственно 134 и 298 мкг/мл; соответствующие средние плазменные концентрации - 15, 24 и 34 мкг/мл (концентрации пиперациллина в плазме после введения его в сочетании с тазобактамом аналогичны таковым при введении эквивалентных доз монопрепарата пиперациллина). Средние значения C_max тазобактама в плазме составляют соответственно 15 и 34 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы пиперациллина и тазобактама - около 30% (метаболит тазобактама практически не связывается с белками). Пиперациллин и тазобактам хорошо проникают в ткани и жидкие среды организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь, костную ткань и ткани женской репродуктивной системы (матку, яичники и фаллопиевы трубы). Средние концентрации в тканях - от 50 до 100% от таковых в плазме. Практически не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выделяется с грудным молоком.

Пиперациллин метаболизируется в слабоактивный дезэтиловый метаболит, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции: пиперациллин - на 68% в неизмененном виде, тазобактам - на 80% в неизмененном виде и незначительное количество - в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил-пиперациллин также выделяются с желчью.

Тазобактам не вызывает значительных изменений фармакодинамики пиперациллина. По-видимому, пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

T_1/2 пиперациллина и тазобактама составляют 0.7-1.2 ч.

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел , а также, если стало известно, что препарат использовался при беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.

Неизвестно, проникаете ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказание: детский возраст до 2 лет.

С осторожностью: детский возраст старше 2 лет.

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.

Внимание! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - Do not eat. Contents: Silica Gel - Не есть. Содержание: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Угнетение костномозгового кроветворения

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Кровотечения

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших Спрайсел . Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 10% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTc или с риском его удлинения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Содержание лактозы

Препарат Спрайсел содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить введение препарата и назначить соответствующую терапию.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения, может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе дозу препарата и частоту введения необходимо корректировать в зависимости от КК.

Во время применения возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны нервной системы при лечении препаратом, следует соблюдать осторожность при работе с механизмами и вождении транспортных средств.

Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин; рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид) рекомендуется принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды.

Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C_max в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Не смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, в т.ч. с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты, следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина+тазобактам и аминогликозидов разграничить во времени.

Не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Передозировка препарата Спрайсел зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение одной недели по 280 мг/сут, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов.

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.