Стаг и Флагил

• ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

• протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
• инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС, в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис;
• инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища);
• псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
• гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori (комплексная терапия);
• профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).

Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Внутрь. При амебиазе Флагил применяют внутрь в течение 7 дней по 1.5 г/сут за 3 приема (взрослые).

Лямблиоз лечат в течение 5 дней: взрослым назначают по 750-1000 мг/сут, детям 6-10 лет - по 375 мг/сут (1.5 таб.) и детям 10-15 лет - по 500 мг/сут (2 табл.). Для детей младше 6 лет предпочтительнее использование метронидазола в форме суспезии.

При трихомониазе у женщин (уретрит и вагинит) Флагил назначают однократно в дозе 2 г или в виде курсового лечения в течение 10 дней: по 1 таб. (250 мг) 2 раза/сут.

При трихомониазе у мужчин (уретрит) Флагил назначают однократно в дозе 2 г или в виде курсового лечения в течение 10 дней по 1 таб. (250 мг) 2 раза/сут.

При неспецифических вагинитах применяют 500 мг Флагила 2 раза/сут в течение 7 дней.

При лечении анаэробных инфекций взрослым назначают Флагил по 1-1.5 г/сут.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) рекомендовано уменьшить суточную дозу препарата в 2 раза.

• хроническая почечная недостаточность (ХПН) при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• дети с массой тела менее 30 кг;
• повышенная чувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата.

С осторожностью: алкоголизм, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина более 50 мл/мин), печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, в т.ч. в анамнезе, панкреатит, одновременный прием с диданозином.

• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• нарушения координации движений;
• болезни крови (в т.ч. лейкопения в анамнезе);
• печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к имидазолам, а также к производным нитроимидазола.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, головокружение, астенический синдром; дозозависимые периферические нейропатии (у 19-24% взрослых); двустороннее симметричное чувство онемения конечностей, покалывание, боль в ступнях, кистях.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (1%) различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом; стеатоз с гепатомегалией; гепатит, сухость во рту, снижение аппетита, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: молочнокислый ацидоз различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом (симптомы: тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, одышка, тахипноэ, мышечная слабость).

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка.

Прочие: озноб, перераспределение жировой ткани, синдром реактивации иммунитета.

Со стороны ЖКТ: тошнота, металлический привкус во рту, сухость во рту, снижение аппетита, глоссит, стоматит, панкреатит, анорексия, боли в эпигастрии, рвота, диарея, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессии, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, судороги, спутанность сознания, галлюцинации, периферическая невропатия (особенно при длительном применении).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка, артралгии.

Со стороны мочевыделителъной системы: дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз, возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет.

Местные реакции: ощущение жжения или раздражение полового члена у полового партнера, ощущение жжения или учащенное мочеиспускание, вульвит (зуд, жгучая боль или гиперемия слизистой оболочки в области наружных половых органов).

Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца Т на ЭКГ.

После отмены препарата возможно развитие кандидоза влагалища.

Ставудин (2'3-дидегидро-3'-дезокситимидин) - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудина трифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК. Кроме того, ставудина трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК.

Метронидазол относится к нитро-5-имидазолам. Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Метронидазол является эффективным противомикробным и противопротозойным средством широкого спектра действия. Препарат проявляет высокую активность в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis, а также в отношении облигатных анаэробов (споро- и неспорообразующих) - Bacteroides spp . (B.fragilis, B.ovatus, B.distasonis, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., чувствительные штаммы Eubacterium.

К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. После однократно принятой внутрь дозы C_max препарата в плазме крови наблюдается менее чем через 1 ч. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 ч не наблюдается. Применение препарата после или во время приема пищи не оказывает заметного влияния на фармакокинетику.

Кажущийся V_d после однократного приема препарата составляет в среднем 66 л и не зависит от дозы. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет в среднем 63 нг/мл на протяжении 4-5 ч. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляет около 40%.

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет 1.44 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в 2 раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76.9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0.125-2 мг/кг каждые 12 ч не наблюдается. T_1/2составляет в среднем 1 ч. Около 34.5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция режима дозирования.

При приеме внутрь Флагил быстро и почти полностью всасывается (примерно 80% за 1 ч). Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет примерно 100%.

После приема внутрь 500 мг препарата, плазменная концентрация составляет через 1 ч - 10 мкг/мл, а через 3 ч - 13.5 мкг/мл.

T_1/2 равен 8-10 ч, связь с белками крови незначительная и не превышает 10-20%. Препарат быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизируется около 30-60% метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Выведение препарата осуществляется на 40-70% через почки (в неизмененной форме - около 35% от принятой дозы).

У больных с нарушением функции почек после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови.

Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

По показаниям.

Противопоказан детям с массой тела менее 30 кг.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Данные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата (до половины рекомендованной дозы). Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях регистрируются реже).

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, при одновременном назначении с диданозином. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносупрессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует прекратить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксикарбамида. Особую группу риска представляют пациенты с панкреатитом в анамнезе. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут повышаться.

Молочнокислый ацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представляют беременные женщины.

Перераспределение жировой ткани - атрофия подкожного жира на лице (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, увеличение молочных желез - наблюдается в первые месяцы терапии.

Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфекций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, ввиду возможных побочных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение и онемение конечностей.

Поскольку одновременный прием препарата с алкоголем может оказывать эффект, аналогичный эффекту дисульфирама (чувство жара, рвота, тахикардия), следует предупредить пациентов о том, что во время лечения Флагилом не следует употреблять алкогольные напитки или лекарства, содержащие алкоголь.

Длительное введение препарата желательно проводить под контролем формулы крови. При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3-4 недели провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успешно лечившихся больных непереносимость лактозы, вызванная инвазией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

Следует прекратить лечение при появлении атаксии, головокружения, развитии галлюцинаций, при ухудшении неврологического статуса больных.

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью появления головокружения и других побочных эффектов, связанных с приемом препарата, рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

Ставудин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина, фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата. Риск развития побочных эффектов возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.

Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением - не менее 2 нед).

Усиливает действие непрямых, антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме.

При одновременном приеме с циклоспорином может повышаться концентрация последнего в плазме.

Циметидин подавляет метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное назначение лекарственных средств, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

Метронидазол уменьшает клиренс 5-фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

Метронидазол повышает уровень бусульфана в плазме крови, приводя к увеличению его токсичности (тяжелая форма).

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Симптомы: периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитонеальный диализ неэффективен.