Сталево и Тиолепта

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

Оптимальную суточную дозу определяют путем тщательного индивидуального подбора.

Препарат назначают по 600 мг (2 таб.) 1 раз/сут.

Таблетки принимают утром, натощак, приблизительно за 30 мин до первого приема пищи, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Длительность курса лечения определяет врач.

Тяжелые нарушения функции печени; закрытоугольная глаукома; феохромоцитома; совместное применение с неселективными ингибиторами МАО типов А и В (например, фенелзин, транилципромин); совместное применение с селективными ингибиторами МАО типов А и В; ЗНС и/или атравматический острый рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе); детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к данной комбинации.

• беременность;
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения.

Психические нарушения: часто - депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, кошмары*, бессонница; нечасто - психоз, ажитация*; нет данных - суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто - дискинезия*; часто - обострение симптомов паркинсонизма (например, бардикинезия*), тремор, феномен "включения-выключения", дистония, когнитивные нарушения (амнезия, деменция), сонливость, головокружение*, головная боль; нет данных - ЗНС*.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - проявления ИБС, кроме инфаркта миокарда (болезнь Гебердена**), нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия; нечасто - инфаркт миокарда**.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея*, тошнота: часто - снижение аппетита, запор, рвота, диспепсия, дискомфорт и боль в животе, сухость во рту; нечасто - колит, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения в показателях функциональных печеночных проб, нет данных - гепатит (часто - холестатический*).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, гипергидроз; нечасто - окрашивание кожи, ногтей, волос, пота; редко - отек Квинке; нет данных - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в мышцах, костях и суставах; часто - мышечные спазмы, боль в суставах; нет данных - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - хроматурия; часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - задержка мочи.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, астения, усталость, уменьшение массы тела; нечасто - недомогание.

Некоторые из нежелательных явлений связаны с повышенной допаминергической активностью (дискинезия, тошнота, рвота) и отмечаются, как правило, в начале лечения. Снижение дозы леводопы уменьшает степень и частоту возникновения данных допаминергических реакций. Некоторые нежелательные реакции (включая диарею и окрашивание мочи в красно-коричневый цвет) возникают непосредственно из-за свойств энтакапона; в некоторых случаях энтакапон может вызвать также окрашивание кожи, ногтей, волос и пота. Иногда при лечении карбидопой/леводопой отмечаются судороги. Тем не менее, причинно-следственная связь между судорогами и применением данных веществ не установлена.

Такие расстройства контроля над побуждениями, как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство и компульсивное утоление голода могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и/или другими допаминергическими препаратами, включая препарат данную комбинацию.

Известны отдельные случаи, когда энтакапон в комбинации с леводопой вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (кожная сыпь, экзема, крапивница, кожный зуд); частота неизвестна - анафилактический шок, аутоиммунный инсулиновый синдром у пациентов с сахарным диабетом, который характеризуется частыми гипогликемиями в условиях наличия аутоантител к инсулину.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия (из-за улучшения усвоения глюкозы), симптомы которой включают головокружение, повышенное потоотделение, головную боль и нарушение зрения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - изменение или нарушение вкусовых ощущений, "приливы", судороги.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; очень редко - боль в животе, диарея.

Со стороны системы кроветворения: после в/в введения очень редко - петехиальные кровоизлияния в слизистые оболочки, кожу; геморрагическая сыпь (пурпура), тромбоцитопатия, гипокоагуляция.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: после в/в введения очень редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении очень редко - тромбофлебит, боль в области сердца, тахикардия.

Со стороны органа зрения: после в/в введения очень редко - диплопия, нечеткость зрения.

Местные реакции: после в/в введения очень редко - чувство жжения в месте введения, частота неизвестна - аллергические реакции в месте введения (раздражение, гиперемия или припухлость).

Прочие: при быстром в/в введении очень редко - самостоятельно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания, слабость.

Комбинированное противопаркинсоническое средство. Представляющий собой сочетание леводопы - метаболического предшественника допамина, карбидопы - ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот и энтакапона - ингибитора КОМТ.

Леводопа повышает содержание допамина в головном мозге. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии декарбоксилазы ароматических аминокислот. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС. Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях, превращаясь в допамин, который, однако, через ГЭБ не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы и образования допамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС.

В результате ингибирования допа-декарбоксилазы леводопа биотрансформируется с участием КОМТ в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа (3-ОМД).

Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ, главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект.

Метаболический препарат, представляет собой эндогенный антиоксидант, связывающий свободные радикалы.

Тиоктовая кислота (альфа-липоевая кислота) образуется в организме при окислительном декарбоксилировании альфа-кетоксилот. В качестве кофермента митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот.

Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие. Способствует снижению содержания глюкозы в крови и увеличению содержания гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина, улучшает функцию печени. По характеру биохимического действия тиоктовая кислота близка к витаминам группы В.

Леводопа быстро, но не полностью (20-30% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. Прием пищи, богатой большим количеством нейтральных аминокислот, может задержать и уменьшить всасывание. C_max после приема внутрь достигается через 2-3 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 15-33%. Незначительно связывается с белками плазмы крови (10-30%). V_d - 1.6 л/кг. Активно метаболизируется во всех тканях при помощи допа-декарбоксилазы и КОМТ до допамина, норэпинефрина, эпинефрина и 3-О-метилдопы. 75% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч. В неизмененном виде выводится с мочой (35% за 7 ч) и с калом. Общий клиренс леводопы 0.55-1.38 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0.6-1.3 ч. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин.

Карбидопа по сравнению с леводопой всасывается и поглощается несколько медленнее. Данные о фармакокинетике ограничены. Связывается с белками плазмы примерно на 36%. Индивидуальная биодоступность составляет 40-70%. Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются: альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 2-3 ч. Биотрансформируется в печени до двух основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. Неизмененная карбидопа на 30% выводится с мочой. Среди метаболитов, экскретируемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 0.6-1.3 ч.

Энтакапон быстро всасывается из ЖКТ. C_max при однократном приеме внутрь достигается через 1 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 35% (при однократном приеме внутрь 200 мг). Связывается с белками плазмы крови на 98%, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие лекарственные средства с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, кислота салициловая, фенилбутазон, диазепам). V_d - 0.27 л/кг. Почти полностью метаболизируется. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита - конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Выводится с мочой на 10-20% и с калом и желчью - на 80-90%. Общий клиренс составляет около 0.7 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0.4-0.7 ч. Вследствие короткого T_1/2 при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона. Метаболизм энтакапона замедлен у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и Б по шкале Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 30 мин после приема и составляет 4 мкг/мл.

При в/в введении тиоктовой кислоты в дозе 600 мг C_max в плазме крови через 30 мин составляет около 20 мкг/мл.

Тиоктовая кислота обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Образование метаболитов происходит в результате окисления боковой цепи и конъюгирования. V_d - около 450 мл/кг.

Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся почками преимущественно в виде метаболитов (80-90%), в небольшом количестве - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 25 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин/кг.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при выраженной сердечно-сосудистой и легочной недостаточности, бронхиальной астме, заболеваниях печени, заболеваниях почек; сахарном диабете и других декомпенсированных эндокринных заболеваниях, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ; судорогах (в анамнезе), при инфаркте миокарда в анамнезе (с сохраняющимися нарушениями сердечного ритма), психозе в анамнезе и/или в процессе лечения, депрессии с суицидальными тенденциями, асоциальном поведении; открытоугольной глаукоме. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с препаратами, способными вызвать ортостатическую гипотензию; с нейролептиками, блокирующими допамин (особенно антагонистами допаминовых D₂-рецепторов); с трициклическими антидепрессантами, дезипрамином, мапролитином, венлафаксином; с варфарином и препаратами, метаболизируемыми КОМТ (пароксетин).

Не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.

У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальной дозы.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций.

С осторожностью назначают пациентам с психозами (в т.ч. в анамнезе).

При совместном применении с нейролептиками (блокаторами допаминовых рецепторов, особенно антагонистами D₂-рецепторов) необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет снижения противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.

В период лечения необходим тщательный мониторинг внутриглазного давления у пациента и фиксирование всех изменений давления.

Прием данной комбинации может вызвать ортостатическую гипотензию. С осторожностью назначают пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.

В комбинации с леводопой, энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона.

Клинические исследования подтвердили более частое возникновение допаминергических нежелательных реакций (например, дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами допамина (бромокриптин), селегилином и амантадином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Может потребоваться коррекция дозы других принимаемых противопаркинсонических препаратов при назначении данной комбинации пациентам, ранее не получавшим энтакапон.

Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или ЗНС наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), повышением температуры тела, вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады АД), а также повышением содержания КФК в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление симптомов крайне важно для эффективного лечения ЗНС. Имеются сообщения о синдроме, схожем с ЗНС, характеризующемся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания КФК в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. Имеются отдельные сообщения о развитии ЗНС на фоне применения энтакапона, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих допаминергических препаратов. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. При необходимости перевода пациента с терапии данной комбинацией на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы, переход должен происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.

При необходимости проведения наркоза данную комбинацию можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов.

При длительном лечении рекомендуется периодически контролировать печеночные и гематологические показатели, функцию почек, а также сердечно-сосудистой систему.

Рекомендуется контролировать массу тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса.

Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Следует предупредить пациентов и лиц, задействованных в их лечении, о возможном появлении поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, таких как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство или компульсивное утоление голода. Указанные симптомы могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и (или) другими допаминергическими препаратами, включая данную комбинацию. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.

Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением массы тела, в особенности, за относительно короткий срок, нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функции печени.

Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием данной комбинации влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В комбинации леводопа, карбидопа и энтакапон могут вызывать головокружение и симптоматическую ортостатическую гипотензию. При приеме препарата пациент должен соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Пациентов, принимающих данную комбинацию и испытывающих сонливость и/или эпизодические мгновенные засыпания, следует информировать о необходимости воздержаться (до момента устранения симптомов) от вождения автомобиля или работы, требующей повышенного внимания, т.к. они могут подвергнуть себя риску получения серьезных повреждений или даже смерти (например, при работе с механизмами) не только себя, но и окружающих.

При тяжелой диабетической полиневропатии рекомендуют начинать лечение с парентерального введения тиоктовой кислоты в течение 2-4 недель, в дальнейшем применяют пероральные формы тиоктовой кислоты.

В период применения тиоктовой кислоты у пациентов с сахарным диабетом необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в плазме крови, особенно на начальной стадии терапии. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы инсулина или гипогликемических препаратов для перорального применения во избежание развития гипогликемии. При возникновении симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, головная боль, нарушение зрения, тошнота) следует немедленно прекратить применение тиоктовой кислоты.

Прием алкоголя снижает эффективность лечения тиоктовой кислотой. В период терапии пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего курса лечения, а также, по возможности, в перерывах между курсами. Употребление алкоголя во время лечения тиоктовой кислотой также является фактором риска развития и прогрессирования невропатии.

Описано несколько случаев развития аутоиммунного инсулинового синдрома у пациентов с сахарным диабетом на фоне лечения тиоктовой кислотой, который характеризовался частыми гипогликемиями в условиях наличия аутоантител к инсулину. Возможность развития аутоиммунного инсулинового синдрома определяется наличием у пациентов гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тиоктовой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение леводопой/ингибиторами допадекарбоксилазы, энтакапон и селегилин не взаимодействуют друг с другом. При совместном приеме с данной комбинацией доза селегилина не должна превышать 10 мг.

При назначении леводопы у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, может возникнуть симптоматическая ортостатическая гипотензия. В таком случае необходима коррекция дозы антигипертензивного средства.

Редко при совместном приеме леводопы/карбидопы и трициклических антидепрессантов могут возникнуть нежелательные реакции, такие как гипертензия и дискинезия.

С осторожностью применять одновременно с ингибиторами МАО типа А, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин), а также средствами, метаболизирующимися КОМТ (структурные соединения катехола, пароксетин).

Антагонисты допаминовых рецепторов (в т.ч. некоторые нейролептики и противорвотные средства), фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы.

В силу сродства энтакапона к изоферменту CYP2С9 in vitro данная комбинация потенциально может вступить во взаимодействие с действующими веществами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, например, с S-варфарином.

Рекомендуется контролировать MHO у пациентов, которые на фоне терапии варфарином начали получать данную комбинацию.

Т.к. леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, всасывание препарата, содержащего данную комбинацию, у пациентов, соблюдающих высокобелковую диету, может быть нарушено.

Леводопа и энтакапон могут образовывать хелаты с железом в ЖКТ, поэтому данную комбинацию и препараты железа следует принимать с интервалом в 2-3 ч.

При одновременном применении тиоктовой кислоты и цисплатина отмечается снижение эффективности цисплатина.

Тиоктовая кислота способна образовывать хелатные комплексы с металлами, следует избегать совместного назначения с препаратами железа, магния, кальция. Следует иметь в виду, что молочные продукты содержат кальций. Поэтому также необходимо избегать применения тиоктовой кислоты одновременно с молочными продуктами (из-за содержания в них кальция).

При одновременном применении тиоктовой кислоты и инсулина или пероральных гипогликемических препаратов их действие может усиливаться, поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале терапии тиоктовой кислотой. В отдельных случаях допустимо уменьшение дозы гипогликемических препаратов во избежание развития симптомов гипогликемии.

Тиоктовая кислота усиливает противовоспалительное действие ГКС.

Этанол и его метаболиты ослабляют действие тиоктовой кислоты.

С молекулами сахаров тиоктовая кислота образует плохо растворимые комплексные соединения. Тиоктовая кислота несовместима с растворами декстрозы (глюкозы), фруктозы, Рингера, а также с растворами, реагирующими с дисульфидными или SH-группами.

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.