Асманекс Твистхейлер и Варфалан

Для ингаляционного применения: базисная терапия бронхиальной астмы любой степени тяжести; ХОБЛ.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Повышенная чувствительность к мометазону; детский возраст до 12 лет.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: при ингаляционном применении для лечения бронхиальной астмы возможно развитие бронхоспазма и увеличение количества хрипов в легких сразу после ингаляции.

Системные эффекты (особенно при применении в высоких дозах и в течение продолжительного времени): при ингаляционном применении - угнетение функции коры надпочечников, задержка роста у детей и подростков, деминерализация костной ткани, глаукома, повышение внутриглазного давления (возникает в отдельных случаях при интраназальном применении), развитие катаракты.

Аллергические реакции: при постмаркетинговом применении в единичных случаях - проявления повышенной чувствительности, такие как сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек и анафилактическая реакция. Сообщалось об ухудшении течения астмы, которое может проявляться кашлем, одышкой, свистящим дыханием и бронхоспазмом.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко - некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.

Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.

Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко - трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.

ГКС для ингаляционного применения. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие.

Механизм противоаллергического и противовоспалительного действия обусловлен способностью ингибировать высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, что обусловливает снижение высвобождения арахидоновой кислоты и, соответственно, угнетение синтеза продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндопероксидов, простагландинов. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на поздние реакции аллергии), тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления).

In vitro мометазона фуроат существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение ИЛ-1,ИЛ-5, ИЛ-6, а также ФНОα; он также является ингибитором продукции лейкотриенов, а также чрезвычайно мощным ингибитором Тh₂-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5, CD4+ Т-клетками человека.

При исследовании на доклинических моделях мометазон уменьшал накопление клеток воспаления (в т.ч. эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию легких после провокационного теста. Мометазон снижал количество лимфоцитов и концентрацию мРНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

После ингаляции системная биодоступность мометазона низкая, в частности, из-за малого всасывания и значительного пресистемного метаболизма при проглатывании мометазона. В разных исследованиях оценки воздействия мометазона в равновесном состоянии при назначении его в виде ингаляции, а также после однократного в/в введения абсолютная биодоступность составляла примерно 16% у здоровых пациентов и примерно 10% - у пациентов с бронхиальной астмой. При применении в рекомендованных дозах концентрация мометазона в плазме находится около или ниже порога определения (50 пг/мл). Вследствие этого невозможно определить ни T_1/2, ни V_d мометазона после ингаляции. Выводится с мочой и желчью.

После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.

Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 - 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.

T_1/2 в среднем составляет 40 ч, в терминальной фазе - приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях V_d, T_1/2 R-изомера (37-89 ч) больше, чем у S-изомера (21-43 ч).

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество - в неизмененном виде.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения мометазона при беременности не проводилось. После ингаляционного применения концентрация мометазона фуроата в плазме крови очень низка; воздействие на плод, вероятно, чрезвычайно мало, вероятность токсического воздействия на репродуктивность очень низка.

Неизвестно, выделяется ли мометазон с грудным молоком.

Ингаляционное применение мометазона при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Новорожденных, матери которых получали ГКС при беременности, следует наблюдать для выявления возможных симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует применять мометазон при туберкулезной инфекции (активной или латентной) респираторного тракта, нелеченной грибковой, бактериальной, системной вирусной инфекции или инфекции, вызванной Herpes simplex с поражением глаз (в виде исключения возможно назначение препарата при перечисленных инфекциях по указанию врача), наличии нелеченной местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости.

Мометазон не предназначен для быстрого купирования бронхоспазма.

При переходе с ГКС для системного применения на ингаляционное применение мометазона требуется особая осторожность из-за возможного риска развития надпочечниковой недостаточности. После отмены системных ГКС для восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы требуется несколько месяцев.

Во время стрессовых ситуаций, включая травмы, хирургические вмешательства, инфекционные заболевания или тяжелый приступ бронхиальной астмы, пациентам, ранее получавшим ГКС для системного применения, требуется дополнительное назначение короткого курса системных ГКС, которые затем, по мере стихания симптомов, постепенно отменяют.

При переходе с системных ГКС на ингаляционное применение мометазона возможно проявление сопутствующих аллергических заболеваний, симптомы которых ранее подавлялись применением системных кортикостероидов. В этот период у некоторых пациентов возможно появление признаков отмены системных ГКС, включая боль в мышцах и/или суставов, депрессию, чувство усталости, несмотря на то, что показатели функции легких при этом стабильны или даже улучшаются. Если возникают признаки недостаточности надпочечников, следует временно увеличить дозу ГКС для системного применения, и в дальнейшем их отмену проводить более плавно.

Как и при применении других ингаляционных препаратов, после применения мометазона возможно развитие парадоксального бронхоспазма. В этом случае требуется немедленное применение ингаляционных быстродействующих бронходилататоров с последующей отменой мометазона и назначения альтернативной терапии.

Пациентам, получающим ГКС или другие иммунодепрессанты, следует посоветовать избегать контактов с больными некоторыми инфекциями (ветряная оспа, корь) и обязательно проконсультироваться с врачом в случае, если такой контакт произошел (особенно важно при применении у подростков старше 12 лет).

Для поддержания низкого потенциала подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не следует превышать рекомендованные дозы, и у каждого пациента дозу мометазона следует титровать, добиваясь минимальной эффективной.

При применении мометазона следует учитывать, что влияние на продукцию кортизола может варьировать у разных пациентов.

Возникновение кандидоза может потребовать проведения соответствующей противогрибковой терапии или прекращения применения мометазона.

Использование в педиатрии

Рекомендуется регулярно контролировать рост подростков, получающих длительную терапию мометазоном. При замедлении роста следует пересмотреть проводимую терапию с целью снижения дозы мометазона до минимальной эффективной дозы, позволяющей контролировать симптомы заболевания.

Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.

В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.

При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.

Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.

Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.

Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.

При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.