Асманекс Твистхейлер и Далацин

Для ингаляционного применения: базисная терапия бронхиальной астмы любой степени тяжести; ХОБЛ.

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, в т.ч. хронический синусит, вызванный анаэробными бактериями, средний отит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов), рецидивирующий фаринготонзиллит; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония, бронхит, абсцесс легкого, эмпиема плевры; скарлатина; воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, сальпингит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников) и пельвиоперитонит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. инфицированные раны, абсцессы, фурункулез, целлюлит (флегмона), импетиго, угри, рожа; интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитонит, абсцессы брюшной полости (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции полости рта, в т.ч. периодонтальный абсцесс и периодонтит; инфекционные заболевания костей и суставов, в т.ч. остеомиелит и септический артрит; септицемия; бактериальный эндокардит; токсоплазмозный энцефалит у пациентов со СПИД (в сочетании с пириметамином) при непереносимости стандартной терапии; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, у пациентов со СПИД (в сочетании с примахином) при непереносимости или резистентности к стандартной терапии; малярия, вызванная Plasmodium falciparum, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью (в сочетании с хинином).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Рекомендуемая доза составляет 1 суппозиторий интравагинально предпочтительно перед сном в течение 3 дней подряд.

Правила использования препарата

Введение суппозиториев без аппликатора

1. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
2. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
3. Осторожно ввести суппозиторий во влагалище с помощью среднего пальца руки как можно глубже.

Введение суппозиториев с помощью аппликатора

1. Пластиковый аппликатор, находящийся в упаковке с препаратом, предназначен для облегчения введения суппозитория во влагалище.
2. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
3. Следует поместить плоский конец суппозитория в отверстие аппликатора.
4. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
5. Держа аппликатор горизонтально за ребристый конец корпуса, осторожно ввести его во влагалище как можно глубже.
6. Медленно нажимая на поршень, ввести суппозиторий во влагалище.
7. Следует осторожно извлечь аппликатор из влагалища.
8. После каждого использования аппликатор следует вымыть теплой водой с мылом и дать ему полностью высохнуть.

Повышенная чувствительность к мометазону; детский возраст до 12 лет.

Повышенная чувствительность к клиндамицину или линкомицину; детский возраст до 3 лет; одновременное применение с эритромицином или хлорамфениколом.

С осторожностью: желудочно-кишечные заболевания в анамнезе (особенно колит), миастения, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, бронхиальная астма, одновременное применение с миорелаксантами периферического действия.

Со стороны дыхательной системы: при ингаляционном применении для лечения бронхиальной астмы возможно развитие бронхоспазма и увеличение количества хрипов в легких сразу после ингаляции.

Системные эффекты (особенно при применении в высоких дозах и в течение продолжительного времени): при ингаляционном применении - угнетение функции коры надпочечников, задержка роста у детей и подростков, деминерализация костной ткани, глаукома, повышение внутриглазного давления (возникает в отдельных случаях при интраназальном применении), развитие катаракты.

Аллергические реакции: при постмаркетинговом применении в единичных случаях - проявления повышенной чувствительности, такие как сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек и анафилактическая реакция. Сообщалось об ухудшении течения астмы, которое может проявляться кашлем, одышкой, свистящим дыханием и бронхоспазмом.

Безопасность применения клиндамицина в форме вагинального крема оценивали как у небеременных пациенток, так и у пациенток в период II и III триместров беременности.

Таблица. Нежелательные лекарственные реакции

* Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

ГКС для ингаляционного применения. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие.

Механизм противоаллергического и противовоспалительного действия обусловлен способностью ингибировать высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, что обусловливает снижение высвобождения арахидоновой кислоты и, соответственно, угнетение синтеза продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндопероксидов, простагландинов. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на поздние реакции аллергии), тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления).

In vitro мометазона фуроат существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение ИЛ-1,ИЛ-5, ИЛ-6, а также ФНОα; он также является ингибитором продукции лейкотриенов, а также чрезвычайно мощным ингибитором Тh₂-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5, CD4+ Т-клетками человека.

При исследовании на доклинических моделях мометазон уменьшал накопление клеток воспаления (в т.ч. эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию легких после провокационного теста. Мометазон снижал количество лимфоцитов и концентрацию мРНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Клиндамицина фосфат не активен in vitro, но быстро гидролизуется in vivo с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью. Клиндамицин относится к группе антибиотиков-линкозамидов, который ингибирует синтез белков в микробной клетке за счет взаимодействия с 50S-субъединицей рибосом и влияет на процесс трансляции.

Клиндамицин, подобно большинству ингибиторов синтеза белка, главным образом является бактериостатиком, эффективность которого связана с длительностью сохранения концентрации активного вещества на более высоком уровне, чем МПК инфицирующего организма.

Резистентность к клиндамицину в большинстве случаев возникает из-за модификации целевых участков рибосом обычно посредством химической модификации азотистых оснований РНК или точечных мутаций РНК или иногда мутаций белков. В условиях in vitro у некоторых организмов продемонстрирована перекрестная резистентность между линкозамидами, макролидами и стрептограминами В. Существует перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином.

В условиях in vitro к клиндамицину чувствительны следующие микроорганизмы, вызывающие бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.

Для установления диагноза и направления лечения бактериального вагиноза обычно не проводятся исследования культуры и чувствительности бактерий. Не существует стандартной методологии для оценки чувствительности потенциальных патогенов бактериального вагиноза (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp.). Методы определения чувствительности Bacteroides spp. и грамположительных анаэробных кокков, а также Mycoplasma spp. описаны Институтом клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)), и пограничные значения чувствительности грамотрицательных и грамположительных анаэробных бактерий к клиндамицину опубликованы Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST). Для клинических изолятов, которые в результате анализа оказались чувствительны к клиндамицину, но резистентными к эритромицину, следует провести также анализ для определения резистентности к клиндамицину, используя D-тест. Тем не менее, пограничные значения предназначены скорее для определения направления системного лечения антибиотиками, чем местного лечения.

После ингаляции системная биодоступность мометазона низкая, в частности, из-за малого всасывания и значительного пресистемного метаболизма при проглатывании мометазона. В разных исследованиях оценки воздействия мометазона в равновесном состоянии при назначении его в виде ингаляции, а также после однократного в/в введения абсолютная биодоступность составляла примерно 16% у здоровых пациентов и примерно 10% - у пациентов с бронхиальной астмой. При применении в рекомендованных дозах концентрация мометазона в плазме находится около или ниже порога определения (50 пг/мл). Вследствие этого невозможно определить ни T_1/2, ни V_d мометазона после ингаляции. Выводится с мочой и желчью.

После в/м введения в дозе 600 мг C_max в плазме в среднем составляет 9 мкг/мл и достигается в течение 1-3 ч, после в/в инфузии в дозе 300 мг в течение 10 мин или 600 мг в течение 20 мин C_max составляет 7 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно, достигается к окончанию введения клиндамицина. Сывороточные концентрации клиндамицина превышают МИК для большинства чувствительных микроорганизмов в течение не менее 6 ч после введения в рекомендуемых дозах.

40-90% введенного клиндамицина связывается в организме с белками плазмы. Клиндамицин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, не проникает через неповрежденный ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается незначительно). Концентрация клиндамицина в костной ткани достигает примерно 40% (20-75%) его концентрации в сыворотке крови. В материнском молоке концентрация клиндамицина составляет 50-100% его концентрации в сыворотке крови, в синовиальной жидкости - 50%, в мокроте - 30-75%, в перитонеальной жидкости - 50%, в крови плода - 40%, в гное - 30%, в плевральной жидкости - 50-90% концентрации в сыворотке крови.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием N-деметильного и сульфоксидного активных метаболитов. Т_1/2 у взрослых составляет в среднем около 2.4 ч. В неизмененном виде из организма выводится около 10% клиндамицина почками, 3.6% кишечником. Остальное количество выводится в виде неактивных метаболитов, главным образом, с желчью и калом. Клиндамицин не выводится с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

При тяжелой печеночной или почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 3-5 ч.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения мометазона при беременности не проводилось. После ингаляционного применения концентрация мометазона фуроата в плазме крови очень низка; воздействие на плод, вероятно, чрезвычайно мало, вероятность токсического воздействия на репродуктивность очень низка.

Неизвестно, выделяется ли мометазон с грудным молоком.

Ингаляционное применение мометазона при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Новорожденных, матери которых получали ГКС при беременности, следует наблюдать для выявления возможных симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

При применении клиндамицина интравагинально во II или III триместре беременности увеличения частоты врожденных аномалий плода не отмечалось. Если Далацин суппозитории вагинальные применяется во время II или III триместров беременности (хотя официальных исследований по применению суппозиториев у беременных женщин не проводилось), то неблагоприятное влияние на плод представляется маловероятным. Применение препарата во II-III триместрах беременности возможно, если потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Адекватных контролируемых исследований по применению препарата в I триместре беременности не проводилось, поэтому Далацин суппозитории вагинальные можно назначать женщинам в I триместре беременности только по абсолютным показаниям, т.е. когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных при введении клиндамицина п/к или внутрь каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев приема препарата в дозах, токсичных для матери.

Неизвестно, выделяется ли клиндамицин с грудным молоком после интравагинального применения. Клиндамицин обнаружен в грудном молоке в концентрации <0.5-3.8 мкг/мл после системного применения. Клиндамицин обладает потенциальной способностью оказывать нежелательные эффекты на микрофлору ЖКТ у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, такие как диарея или кровь в кале, или сыпь. Если кормящей матери требуется применение клиндамицина перорально или в/в, это не является причиной для прекращения грудного вскармливания, но можно отдать предпочтение альтернативному лекарственному препарату. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость применения клиндамицина у матери и любые потенциальные нежелательные эффекты, связанные с клиндамицином или основным заболеванием матери, для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

С осторожностью следует применять мометазон при туберкулезной инфекции (активной или латентной) респираторного тракта, нелеченной грибковой, бактериальной, системной вирусной инфекции или инфекции, вызванной Herpes simplex с поражением глаз (в виде исключения возможно назначение препарата при перечисленных инфекциях по указанию врача), наличии нелеченной местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости.

Мометазон не предназначен для быстрого купирования бронхоспазма.

При переходе с ГКС для системного применения на ингаляционное применение мометазона требуется особая осторожность из-за возможного риска развития надпочечниковой недостаточности. После отмены системных ГКС для восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы требуется несколько месяцев.

Во время стрессовых ситуаций, включая травмы, хирургические вмешательства, инфекционные заболевания или тяжелый приступ бронхиальной астмы, пациентам, ранее получавшим ГКС для системного применения, требуется дополнительное назначение короткого курса системных ГКС, которые затем, по мере стихания симптомов, постепенно отменяют.

При переходе с системных ГКС на ингаляционное применение мометазона возможно проявление сопутствующих аллергических заболеваний, симптомы которых ранее подавлялись применением системных кортикостероидов. В этот период у некоторых пациентов возможно появление признаков отмены системных ГКС, включая боль в мышцах и/или суставов, депрессию, чувство усталости, несмотря на то, что показатели функции легких при этом стабильны или даже улучшаются. Если возникают признаки недостаточности надпочечников, следует временно увеличить дозу ГКС для системного применения, и в дальнейшем их отмену проводить более плавно.

Как и при применении других ингаляционных препаратов, после применения мометазона возможно развитие парадоксального бронхоспазма. В этом случае требуется немедленное применение ингаляционных быстродействующих бронходилататоров с последующей отменой мометазона и назначения альтернативной терапии.

Пациентам, получающим ГКС или другие иммунодепрессанты, следует посоветовать избегать контактов с больными некоторыми инфекциями (ветряная оспа, корь) и обязательно проконсультироваться с врачом в случае, если такой контакт произошел (особенно важно при применении у подростков старше 12 лет).

Для поддержания низкого потенциала подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не следует превышать рекомендованные дозы, и у каждого пациента дозу мометазона следует титровать, добиваясь минимальной эффективной.

При применении мометазона следует учитывать, что влияние на продукцию кортизола может варьировать у разных пациентов.

Возникновение кандидоза может потребовать проведения соответствующей противогрибковой терапии или прекращения применения мометазона.

Использование в педиатрии

Рекомендуется регулярно контролировать рост подростков, получающих длительную терапию мометазоном. При замедлении роста следует пересмотреть проводимую терапию с целью снижения дозы мометазона до минимальной эффективной дозы, позволяющей контролировать симптомы заболевания.

В случае развития реакции гиперчувствительности или тяжелой кожной реакции, таких как лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, следует прекратить лечение клиндамицином и начать соответствующую терапию этих осложнений.

Антибактериальные препараты подавляют нормальную флору кишечника, что может способствовать усиленному размножению Clostridium difficile, продуцирующих токсины А и В, и приводить к развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Все случаи развития диареи у пациентов на фоне антибиотикотерапии должны рассматриваться как подозрительные на развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Необходим тщательный сбор анамнеза в случае развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи в течение 2 месяцев после назначения антибактериальных препаратов. После постановки диагноза псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в случаях средней тяжести и в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Препараты, снижающие моторику ЖКТ, не следует назначать одновременно с клиндамицином.

Клиндамицин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, особенно колитом. Антибиотик-ассоциированный колит и диарея возникают чаще и в более тяжелой форме у ослабленных пациентов и/или пациентов пожилого возраста.

При применении всех антибактериальных средств, включая клиндамицин, возможен избыточный рост нечувствительных к данному препарату микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры в зависимости от клинической ситуации.

Клиндамицин не следует назначать для лечения менингита, т.к. он плохо проникает через ГЭБ.

При применении препарата в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме крови. Если лечение проводится в течение продолжительного периода времени, следует регулярно проводить исследования функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется, поскольку клиндамицин практически не накапливается в организме, если вводится с интервалом 8 ч. Пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью необходимо назначать клиндамицин с осторожностью и контролировать функцию печени (печеночные ферменты) и почек.

Установлено, что in vitro проявляется антагонизм между клиндамицином и эритромицином. Поскольку данный антагонизм может быть клинически значимым, эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

При одновременном применении клиндамицина с хлорамфениколом отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять клиндамицин из связанного состояния или препятствовать его связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Установлено, что при в/в введении клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие других нейромышечных блокаторов или миорелаксантов периферического действия, поэтому клиндамицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты этих групп, такие как векурония бромид, рокурония бромид, гентамицин, рапакурония бромид (с магнием) или панкурония бромид. Описано синергическое влияние других антибиотиков при их применении с клиндамицином на блокаторы нейромышечной проводимости. В связи с этим следует быть крайне внимательным при применении антибиотиков вместе с миорелаксантами, поскольку их синергическое действие при совместном применении может вызвать более глубокое и длительное расслабление мышц и может задерживать выздоровление.

У пациентов, получавших клиндамицин в сочетании с антагонистами витамина К (например, варфарином, аценокумаролом и флуиндионом), наблюдалось повышение показателей, характеризующих свертывающую способность крови (протромбиновое время и МНО), и/или кровотечение. В связи с этим, у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К, следует осуществлять частый мониторинг результатов коагуляционных тестов.

Клиндамицин фармацевтически несовместим с ампициллином, фенитоином, барбитуратами, аминофиллином, кальция глюконатом, магния сульфатом, цефтриаксоном и ципрофлоксацином.

При интравагинальном применении крема Далацин возможна абсорбция клиндамицина в количествах, достаточных для развития системных реакций.

Случайное попадание препарата в ЖКТ также может вызвать системные эффекты, сходные с теми, которые возникают после приема внутрь клиндамицина в терапевтических дозах. К возможным системным побочным эффектам можно отнести диарею, геморрагическую диарею, включая псевдомембранозный колит.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.