Стерофундин и Торизел

• изотоническая дегидратация;
• гипотоническая дегидратация;
• замещение внеклеточного объема изотоническим раствором с частичным покрытием энергетических потребностей организма;
• для разведения концентрированных растворов электролитов и лекарственных средств.

• распространенный почечно-клеточный рак.
• рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.

Дозы

Доза подбирается индивидуально в соответствии с потребностями больного в жидкости и электролитах.

Максимальная дневная доза:

До 40 мл на кг массы тела/сут, соответственно 2 г глюкозы/кг массы тела/сут.

Скорость введения:

До 5 мл/кг массы тела/час (1.7 капель/кг мин), соответственно 0.25 г глюкозы/кг массы тела/час.

Для больных с массой тела 70 кг максимальная скорость введения 350 мл/час или 120 капель/мин. Это соответствует 17.5 г/ глюкозы в час.

Длительность использования

Раствор может использоваться в течение нескольких дней. Длительность использования определяется клиническим состоянием больного и лабораторными показателями.

Метод применения:

Для в/в введения.

Общие рекомендации по применению углеводов:

При нормальном метаболизме общее количество вводимых углеводов не должно превышать от 350 до 400 г в день. При введении таких доз глюкоза полностью окисляется. Назначение более высоких доз может обуславливать появление побочных эффектов, например жировой инфильтрация печени. При состояниях нарушенного метаболизма, например, после обширных операций или травм, гипоксического стресса или органной недостаточности дневная доза должна быть уменьшена до 200-300 г, что соответствует 3 г/кг массы тела/сут.

Подбор индивидуальных доз включает обязательный лабораторный мониторинг. Необходимо строго соблюдать следующие ограничения доз для взрослых: 0.25 г глюкозы на кг массы тела в час и до 6 г на кг массы тела/сут. При назначении растворов, содержащих углеводы (независимо от концентрации), необходимо всегда контролировать концентрацию глюкозы в крови, как при оперативном вмешательстве, так и при консервативном ведении больного. Для предотвращения передозировки углеводов рекомендуется использование инфузионных насосов, особенно при использовании растворов с высокой концентрацией углеводов.

Общие рекомендации по применению жидкости и растворов электролитов:

Уровень 30 мл раствора на кг массы тела в день покрывает только физиологические потребности организма в жидкости. У больных, перенесших операции, и у реанимируемых больных потребности в жидкости увеличиваются в связи с уменьшенной концентрационной функцией почек и повышенной экскрецией продуктов обмена, что приводит к необходимости увеличения потребления жидкости до примерно 40 мл/кг массы тела в день. Дополнительные потери (лихорадка, диарея, фистулы, рвота и т.д.) необходимо компенсировать еще более высоким введением жидкости, уровень которой устанавливается индивидуально. Фактический индивидуальный уровень потребности в жидкости определяется последовательным мониторингом клинико-лабораторных показателей (выделение мочи, осмолярность сыворотки и мочи, определение выделяемых веществ).

Основное замещение важнейших катионов натрия и калия достигает 1.5-3 ммоль на кг/массы тела/сутки и 0.8-1.0 ммоль на кг массы тела/сутки соответственно. Фактические потребности при инфузионной терапии определяются электролитным балансом и мониторингом концентрации электролитов плазмы.

Препарат вводят в/в капельно.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Торизел пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Распространенный почечно-клеточный рак

В/в капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Торизел на 5 мг/неделю. Для этого используют следующую схему: при уровне нейтрофилов <1000/мм³, тромбоцитов <75 000/мм³, либо при развитии токсичности 3-4 степени по NCI CTCAE (общие критерии оценки токсичности нежелательных явлений) лечение препаратом Торизел следует приостановить. При снижении токсичности до 2 степени и ниже лечение препаратом Торизел может быть продолжено в меньшей дозе (при этом доза препарата не должна составлять менее 15 мг/нед).

Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

В/в капельно 175 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем по 75 мг в/в капельно в течение 30-60 мин также 1 раз в неделю.

Возникновение возможных побочных эффектов может потребовать временной отмены препарата и/или снижения дозы темсиролимуса. Дозу следует уменьшить по следующей схеме: если реакция развивается на фоне приема препарата в дозе 175 мг, то дозу следует уменьшить до 75 мг в неделю. После этого дозу можно будет уменьшать на 25 мг в неделю до минимальной – 25 мг в неделю.

Снижение дозы

^а В исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня.

Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов

^а После восстановления АЧН до ≥1.0×10⁹/л (1000 клеток/мм³) и количества тромбоцитов до ≥50×10⁹/л (50 000 клеток/мм³), следует снизить дозу до следующей по очереди в соответствии с рекомендациями выше. Если значения АЧН и количество тромбоцитов не удается поддерживать на уровне ≥1.0×10⁹/л и ≥50×10⁹/л, соответственно, то следует еще раз снизить дозу препарата до следующей, рекомендованной выше после восстановления АЧН и количества тромбоцитов до уровня ≥1.0×10⁹/л и ≥50×10⁹/л, соответственно.

Лечение препаратом Торизел следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

При необходимости применения препарата Торизел у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, или активность АСТ (АСТ) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Торизел следует применять с осторожностью. Применение препарата Торизел противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 раза и более.

Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора для в/в введения

Приготовление всех растворов препарата Торизел следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей.

а) Приготовление исходного раствора

Для приготовления раствора для инъекций для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны понадобится несколько флаконов с препаратом для каждой дозы более 25 мг. В данном случае препарат в каждом флаконе следует разводить, следуя технике, описанной ниже.

Содержимое флакона с растворителем (1.8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1.2 мл). Флакон осторожно переворачивают (Не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/мл. Полученный исходный раствор следует использовать для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при условии хранения при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

б) Приготовление раствора для инфузий

2.5 мл исходного раствора препарата Торизел (содержит 25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, необходимое количество препарата набирают из флаконов в один шприц и добавляют в инфузионный раствор – 250 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций.

Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии, составляющее 30-60 мин). Для проведения инфузии предпочтительно использование инфузионного насоса для обеспечения точного поступления лекарственного средства.

Раствор для инфузий перед введением необходимо внимательно осмотреть: при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида: стекло, полиолефин, полиэтилен, – поскольку полисорбат-80, содержащийся в растворе препарата Торизел , может вызывать усиление экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида.

Препарат Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм для предотвращения попадания частиц большего размера. В случае отсутствия встроенного мембранного фильтра, следует использовать дополнительный фильтр, подсоединяющийся к концу трубки системы, расположенный до места попадания раствора в вену пациента. Можно использовать концевые фильтры с порами различных диаметров (от 0.2 мкм до 5 мкм). Не рекомендуется использовать одновременно концевой фильтр и фильтр, установленный внутри системы.

• гиперволемия;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность с олигурией или анурией;
• тяжелый общий отек;
• гиперкалиемия;
• гиперкальциемия;
• метаболический алкалоз.

С осторожностью: вливание большого объема пациентам с сердечной или легочной недостаточностью всегда должно проводиться при постоянном контроле.

Растворы, содержащие натрия хлорид, должны назначаться с осторожностью пациентам с:

• сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, периферическими отеками или отеком легких, или внеклеточной гипергидратацией,
• гипернатриемией, гиперхлоремией, гипертонической дегидратацией, гипертонией, нарушениями функций почек, эклампсией или угрозой ее возникновения, альдесторонизмом и другими состояниями, возникающими при лечении препаратами (например, кортикостероидами), при применении которых происходит задержка натрия.

Растворы, содержащие соли калия, должны назначаться с осторожностью пациентам с пороком сердца или предрасположенностью к гиперкалиемии при почечной или адренокортикальной недостаточности, острой дегидратацией или экстенсивной деструкцией тканей, которая наблюдается при тяжелых ожогах.

Из-за присутствия кальция:

• меры предосторожности должны быть предприняты, чтобы предотвратить кровоизлияние в ходе внутривенного вливания,
• раствор должен вводиться с осторожностью пациентам с нарушением функций почек или заболеваниями, сопровождающимися повышением концентрации витамина D, таких как саркоидоз.
• после переливания крови раствор не должен вводиться с использованием той же инфузионной установки

Растворы, содержащие метаболизируемые анионы, должны назначаться с осторожностью пациентам с нарушениями дыхания. Необходим мониторинг электролитов сыворотки, жидкостного баланса и рН.

• нарушение функции печени средней и тяжелой степени с концентрацией билирубина в плазме крови в 1.5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату-80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата Торизел .

С осторожностью:

• нарушение функции печени легкой степени тяжести;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гиперчувствительность к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам;
• алкоголизм (препарат содержит этанол);
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга (эпилепсия);
• периоперационный период;
• опухолевое поражение головного мозга (первичное, вторичное) и/или сопутствующая терапия антикоагулянтами (повышение риска внутримозговых кровотечений);
• сахарный диабет.

При соблюдении всех предосторожностей дозы и скорости введения препарата побочные эффекты не возникают.

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.

Наиболее частыми (как минимум в 20% случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).

Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.

Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.

Со стороны системы кроветворения: очень частые – тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые – лейкопения**, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.

Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение АД, тромбофлебит; нечастые – перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.

Со стороны дыхательной системы: очень частые – одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые – пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые – ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые – вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из ЖКТ (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые - перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые – почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые – сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые – эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.

Со стороны костно-мышечной системы: очень частые – боль в спине, артралгия; частые – миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).

Со стороны иммунной системы: частые – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень частые – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые – гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия.

Лабораторные показатели: очень частые – повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые – повышение активности АСТ и АЛТ (АЛТ).

Прочие: очень частые – боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в т.ч. целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.

* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

В отношении важнейших катионов состав раствора похож на состав плазмы крови. В связи с этим раствор используется для коррекции водно-электролитных нарушений. При применении электролитных растворов осмотический баланс восстанавливается и/или поддерживается как внутри, так и вне клеток. Малат окисляется и обладает умеренным щелочным эффектом. Раствор содержит 5% глюкозу. При уровне дозы 40 мл/кг массы тела/сут количество вводимой глюкозы достаточно для покрытия потребности организма, равной 2 г/кг массы тела/сут (гипокалорическая инфузионная терапия).

Так как Стерофундин Изотонический вводится внутривенно, биодоступность всех его компонентов составляет 100 %. Натрий и хлорид в основном распределяются во внеклеточном пространстве, тогда как калий, магний и кальций локализуются внутри клеток. Натрий, калий, магний и хлорид выводятся в основном через почки, а также в небольших количествах через кожу и ЖКТ. Кальций экскретируется в примерно равных количествах с мочой и эндогенно с кишечной секрецией. Во время инфузий ацетата и малага их концентрация в плазме возрастает до постоянного значения. Затем, после прекращения вливания, их концентрация резко падает. Экскреция ацетата и малата с мочой во время вливания возрастает. Однако метаболизм этих веществ в тканях организма протекает настолько быстро, что в мочу попадает лишь небольшое их количество.

Данные о применении Стерофундина Изотонического при беременности и лактации отсутствуют. При постоянном мониторинге объема вливания, концентрации электролитов и кислотно-щелочного баланса осложнений при применении препарата по показаниям не возникает.

Стерофундин Изотонический должен использоваться с осторожностью при токсемии беременности.

В сравнении со здоровыми людьми, толерантность к глюкозе понижена у больных с метаболическими изменениями, характерными для послеоперационного или посттравматического периода. Чем старше больной и чем выраженнее его основное заболевание, операция или травма, тем чаще могут развиться метаболические нарушения, связанные с нарушением толерантности к глюкозе, сходные с диабетом.

Клинический мониторинг должен включать контроль электролитов сыворотки крови, в частности калия, и водного баланса.

При различных состояниях с нарушением толерантности к глюкозе (гипергликемия) необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы.

Натрий, калий, кальций и магний содержатся в Стерофундине Изотоническом в таких же концентрациях, как в плазме. Поэтому применение Стерофундина Изотонического в соответствии с показаниями и противопоказаниями не приводит к увеличению концентраций этих электролитов. В случае увеличения концентрации кого-либо из электролитов по другим причинам должны быть приняты во внимание следующие несовместимости

Несовместимости с натрием:

Кортикостероиды и карбеноксолон обладают способностью удерживать натрий и воду (с появлением отека или гипертензии).

Несовместимости с калием:

• Суксаметоний
• Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)
• Такролимус, циклоспорин

могут повышать концентрацию калия в плазме, что приводит к потенциально фатальной гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности.

Несовместимости с кальцием:

При гиперкальциемии может усиливаться эффект гликозидов наперстянки, что может привести к тяжелой сердечной аритмии с возможным летальным исходом. Витамин D может вызвать гиперакальциемию.

Перегрузка объемом и передозировка электролитов.

Симптомы:

Передозировка препарата может повлечь за собой такие явления, как гипертоническая гипергидратация, электролитные нарушения, отек легких.

Терапия:

Следует немедленно прекратить инфузию, назначить диуретики при постоянном мониторинге электролитов плазмы крови; коррекцию электролитного баланса.

Передозировка глюкозы.

Симптомы:

Гипергликемия, глюкозурия, дегидратация, гиперосмолярность сыворотки, гипергликемическая или гиперосмолярная кома.

Терапия:

Следует немедленно прекратить инфузию; проведение регидратации; назначение инсулина с постоянным контролем глюкозы крови; замещение потерь электролитов, мониторинг кислотно-основного баланса.