Аспарагиназа и Бравелль

• в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).

Не рекомендуется использовать препарат в составе схем поддерживающей терапии вследствие быстрого развития резистентности к препарату.

Для стимуляции роста фолликулов яичников у женщин c бесплодием, при гипоталамо-гипофизарных нарушениях (с целью стимуляции роста одного доминирующего фолликула); при проведении вспомогательных репродуктивных методик для наступления зачатия (стимуляция роста множественных фолликулов).

Первые введения препарата рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м² поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.

Перед введением препарата рекомендуется проводить внутрикожную пробую, несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.

Рекомендуется проводить пробу до первого введения препарата и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок.

Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Приготовление раствора

Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.

Индивидуальный. Оптимальную дозу и длительность лечения устанавливают на основании УЗИ яичников, исследования уровня эстрогенов в крови и моче, а также клинического наблюдения. Вводят в/м или п/к.

• панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

Повышенная чувствительность к урофоллитропину; опухоли гипофиза или гипоталамуса; декомпенсированные заболевания - гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, гиперпролактинемия; персистирующее увеличение яичников, кисты яичников (не обусловленные СПКЯ); аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; фибромиома матки, несовместимая с беременностью; кровотечения из влагалища неясной этиологии; эстрогензависимые опухоли (рак яичников, рак матки или рак молочной железы); первичная яичниковая недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела >30 кг/м²) или тромбофилия, так как в этом случае существует повышенный риск развития венозного или артериального тромбоза и тромбоэмболии в процессе или после применения гонадотропинов. В этом случае необходимо оценивать соотношение ожидаемой пользы от лечения гонадотропинами и потенциального риска от их применения.

Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.

Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко - геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто - гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.

Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.

Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.

Со стороны психики: нечасто - лабильность настроения, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - летаргия, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, вздутие живота; нечасто - тошнота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит.

Со стороны половой системы и молочной железы: часто - синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность молочных желез, приливы.

Прочие: часто - боль, чувство усталости; нечасто - увеличение длительности кровотечений; редко - гиперемия и гематома в месте инъекции.

Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁-фазе клеточного цикла.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Гонадотропный гормон, аналог ФСГ. Стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия. Не оказывает лютеинизирующего действия.

Распределение

При в/в введении C_max в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Выведение

T_1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T_1/2 при в/м введении - 39-49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

После однократного п/к введения в дозе 300 ME время достижения Т_max составляет 21.33±9.18 ч, С_max составляет 5.74±0.95 МЕ/л. AUC - 541.22±113.83 МЕ/л х ч. T_1/2 составляет примерно 50 ч. Биодоступность после в/м введения составляет примерно 70%

Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.

Лечение урофоллитропином следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Перед началом лечения рекомендуется провести анализ спермы полового партнера; при необходимости провести лечение гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза или гипоталамуса. Гинекологический осмотр при увеличении яичников проводят очень осторожно во избежание разрыва кист яичников, с этой же целью рекомендуют избегать половых сношений.

После стимуляции созревания фолликулов и овуляции повышается возможность возникновения многоплодной беременности при естественном зачатии. В случае проведения искусственного зачатия вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных ооцитов.

Следует иметь в виду возможность возникновения эктопической беременности, особенно при заболеваниях маточных труб в анамнезе. Частота ранних и самопроизвольных выкидышей при беременности, наступившей после лечения урофоллитропином, выше, чем у здоровых пациенток, но сравнима с таковой при бесплодии другой этиологии.

Синдром гиперстимуляции яичников наиболее часто возникает на 7-10 день после овуляции, стимулированной введением человеческого хорионического гонадотропина (может возникать и при осуществлении вспомогательных репродуктивных методик).

Возможность развития синдрома гиперстимуляции яичников у женщин в период осуществления суперовуляции (создаваемой при проведении вспомогательных репродуктивных методик) может быть снижена, если аспирируется содержимое всех фолликулов до наступления овуляции.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которым проводилось лечение бесплодия с помощью нескольких методик ВРТ. До настоящего времени не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

При одновременном применении урофоллитропина и кломифена цитрата возможно потенцирование реакции со стороны фолликулов.

Одновременное применение с агонистами ГнРГ может индуцировать десенситизацию гипофиза (требуется увеличение дозы урофоллитропина для получения адекватной реакции со стороны яичников).

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.