Аспарагиназа и Буторфанол

• в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).

Не рекомендуется использовать препарат в составе схем поддерживающей терапии вследствие быстрого развития резистентности к препарату.

• выраженный болевой синдром различного происхождения (в т.ч. в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах);
• при злокачественных новообразованиях;
• при родах (при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии).

Первые введения препарата рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м² поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.

Перед введением препарата рекомендуется проводить внутрикожную пробую, несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.

Рекомендуется проводить пробу до первого введения препарата и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок.

Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Приготовление раствора

Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.

Назначают в/в или в/м. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного.

При болевом синдроме вводят по 1 мг препарата в/в или по 2 мг в/м каждые 3-4 ч по мере необходимости.

Для премедикации вводят 2 мг в/м за 60-90 мин до начала операции или такую же дозу в/в непосредственно перед операцией. При проведении в/в общей анестезии 2 мг вводят в/в перед введением тиопентала натрия, и затем добавляют по 0.5-1 мг для поддержания необходимой глубины наркоза. Общая доза анальгетика, требуемая для проведения общей анестезии составляет от 4 до 12.5 мг.

В период родов вводят 1 мг или 2 мг препарата в/м или в/в роженицам со сроком беременности не менее 37 недель при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии.

Не следует вводить чаще 1 раза в 4 ч, последняя инъекция должна быть сделана не менее, чем за 4 ч до родоразрешения.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

• панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

• угнетение дыхания;
• угнетение ЦНС;
• судороги;
• повышенное внутричерепное давление;
• черепномозговые травмы;
• острые алкогольные состояния и алкогольный психоз;
• печеночная и почечная недостаточность;
• бронхиальная астма;
• сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• нарушение ритма сердца;
• артериальная гипертония;
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза;
• на фоне лечения ингибиторами МАО и еще в течение 14 дней после их отмены;
• лекарственная зависимость к морфиноподобным препаратам (морфин, промедол, фентанил).
• возраст до 18 лет;
• беременность (кроме подготовки к родам и болевого синдрома в родах);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к буторфанолу.

С осторожностью - больные при общем истощении, пожилой возраст (старше 65 лет).

Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.

Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко - геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто - гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.

Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.

Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, головокружение, спутанность сознания; редко - головные боли, чувство тревоги, эйфория, нервозность, парестезии; в единичных случаях - возбуждение, дисфория, галлюцинации, необычные сновидения; при интраназальном применении возможна бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту; редко - боли в эпигастрии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; в единичных случаях - артериальная гипертензия.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд; в единичных случаях - кожная сыпь.

Прочие: повышенное потоотделение; редко - нарушение остроты зрения; в единичных случаях - нарушение мочеиспускания; при интраназальном применении возможны отечность слизистой оболочки носовой полости.

Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁-фазе клеточного цикла.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Опиоидный анальгетик, агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Является агонистом каппа- и антагонистом мю-опиоидных рецепторов.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему, в основном через каппа-опиоидные рецепторы и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Влиянием на сигма-рецепторы обусловлено некоторое психотомиметическое действие и способность иногда вызывать дисфорию.

Оказывает седативное и центральное противокашлевое действие, возбуждает рвотный центр, вызывает миоз. В меньшей степени, чем агонисты мю-опиоидных рецепторов (морфин, промедол, фентанил) угнетает дыхательный центр и влияет на моторику ЖКТ. Возможно влияние на гемодинамику (повышение систолического и снижение диастолического давления, повышение давления в легочной артерии), повышение внутричерепного давления.

Препарат оказывает быстрое обезболивающее действие: при в/в введении эффект развивается через 2-3 мин, при в/м введении - через 10-30 мин. Максимальный обезболивающий эффект достигается через 30-60 мин, продолжительность действия составляет при в/м введении 3-4 ч, при в/в введении - 2-4 ч.

При контролируемом применении вероятность развития привыкания и лекарственной (опиоидной) зависимости очень мала.

Распределение

При в/в введении C_max в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Выведение

T_1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T_1/2 при в/м введении - 39-49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В период подготовки к родам следует применять с осторожностью и при условии тщательного контроля врача. Данные о безопасности применения буторфанола при беременности до 37 недель и в период лактации отсутствуют.

Буторфанол выделяется с грудным молоком.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

С осторожностью - пожилой возраст (старше 65 лет).

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.

Не следует применять при болях в животе неясной этиологии.

Не рекомендуется применять у больных с наркотической зависимостью, а также сразу после применения наркотических средств. В случаях крайней необходимости перед применением буторфанола у таких пациентов следует принять меры, направленные на полное выведение наркотического вещества из организма.

С особой осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами из-за угрозы повышения внутричерепного давления.

У пациентов с угнетением дыхания различного генеза буторфанол применяют в низких дозах, в случае крайней необходимости и при условии тщательного контроля со стороны медицинского персонала.

У пациентов с артериальной гипертензией буторфанол может способствовать умеренному увеличению систолического давления.

Интраназальное применение буторфанола в начальной дозе 2 мг возможно при условии, если пациент может находиться в горизонтальном положении из-за риска появления сонливости или головокружения (в таких случаях не следует применять буторфанол дополнительно в течение 3-4 ч).

Буторфанол не рекомендуется применять у пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

Избегать одновременного употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

Не следует комбинировать с другими опиоидными анальгетиками из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам.

Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов во избежание усиления чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС (барбитураты, анксиолитики, антипсихотические средства, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, этанол).

Фармацевтически несовместим с диазепамом, барбитуратами.

Местные вазоконстрикторы снижают эффективность буторфанола при интраназальном применении.

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.

Симптомы: гиповентиляция, гипотермия, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность, ступорозное или коматозное состояние.

Лечение: поддержание адекватной легочной вентиляции, системной гемодинамики и температуры тела. При угнетении дыхания возможно в/в введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0.4-2мг. Больные должны находиться под непрерывным наблюдением. При необходимости - ИВЛ.