Аспарагиназа и Визин Алерджи

• в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).

Не рекомендуется использовать препарат в составе схем поддерживающей терапии вследствие быстрого развития резистентности к препарату.

• аллергический конъюнктивит.

Первые введения препарата рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м² поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.

Перед введением препарата рекомендуется проводить внутрикожную пробую, несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.

Рекомендуется проводить пробу до первого введения препарата и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок.

Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Приготовление раствора

Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.

Местно.

Для взрослых и детей старше 12 лет: по 1 капле в каждый глаз 2 раза/сут, при необходимости - 3-4 раза/сут. Лечение следует продолжать до исчезновения симптомов.

Поскольку глазные капли Визин Алерджи представляют собой суспензию, флакон необходимо встряхивать перед каждым применением .

Использование флакона-капельницы

Снять крышку с флакона-капельницы и перевернуть флакон.

Не дотрагиваться кончиком флакона каких-либо поверхностей.

После применения завинтить крышку флакона-капельницы.

• панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• ношение контактных линз;
• детский возраст до 12 лет;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: пациенты пожилого возраста, нарушение функции почек.

Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.

Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко - геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто - гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.

Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.

Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Нежелательные явления, которые отмечались у пациентов в ходе клинических и постмаркетинговых исследований

Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, 1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны сердца: редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны органа зрения: часто - боль в области глаза, нечеткость зрения, ощущение жжения в глазах, раздражение глаз; нечасто - отек века; очень редко - конъюнктивит, блефарит, отек конъюнктивы, гиперемия конъюнктивы, слезотечение, зуд в области глаз, слезотечение.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактический шок, ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - контактный дерматит, крапивница.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль.

Поступали сообщения о тяжелой травме роговицы, о крайне редких случаях декальцификации роговицы при применении препарата в сочетании с офтальмологическими растворами, содержащими фосфаты.

Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁-фазе клеточного цикла.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Левокабастин - селективный блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов с продолжительным действием. Местный эффект наступает в течение 5 мин. Визин Алерджи устраняет типичные симптомы аллергического конъюнктивита (зуд, покраснение, отек конъюнктивы и век, слезотечение).

Действие продолжается до 12 ч.

Распределение

При в/в введении C_max в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Выведение

T_1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T_1/2 при в/м введении - 39-49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Всасывание и распределение

После закапывания в глаза в дозе 15 мкг/капля абсорбируется около 6 мкг левокабастина. C_max в плазме крови достигается примерно через 6 ч.

Связывание левокабастина с белками плазмы крови составляет приблизительно 55%.

Метаболизм и выведение

Основной метаболит левокабастина, ацилглюкуронид, образуется при глюкуронировании, которое является основным путем образования метаболитов.

T_1/2 левокабастина составляет 39-70 ч. Левокабастин выводится преимущественно почками в неизмененном виде (около 70% от абсорбированного количества).

Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

Отсутствуют данные о применении левокабастина у беременных женщин. Поэтому не рекомендуется применять глазные капли Визин Алерджи при беременности, за исключение случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат проникает в грудное молоко, поэтому на период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

В доклинических исследованиях на животных левокабастин при системном введении в дозах до 2500 раз (в пересчете на мг/кг) выше рекомендуемой максимальной дозы для местного применения у людей не вызывал эмбриотоксических и тератогенных эффектов. У животных при системном применении левокабастина в дозах, более чем в 5000 раз (в пересчете на мг/кг) превышающих рекомендуемую максимальную дозу для местного применения у человека, отмечены тератогенные свойства и/или увеличение гибели эмбрионов.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

С осторожностью: пациенты пожилого возраста.

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.

В период лечения не рекомендуется использовать мягкие (гидрофильные) контактные линзы - возможно взаимодействие с входящим в состав препарата бензалкония хлоридом.

Для предупреждения микробной контаминации следует избегать касания пипеткой век и плотно закрывать флакон.

Пациент должен быть информирован о том, что если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, то не следует выливать его. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Глазные капли Визин Алерджи не оказывают седативного влияния и не влияют на быстроту психомоторных реакций. Сообщалось о нежелательных реакциях, которые могут приводить к нарушению зрения - например, раздражение глаз, боль, отек, зуд, покраснение, ощущение жжения, слезотечение и нечеткость зрения. Поэтому во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

Лекарственное взаимодействие препарата Визин Алерджи не изучено.

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.

Симптомы: при случайном приеме внутрь возможно снижение АД, тахикардия, выраженный седативный эффект.

Лечение: форсированный диурез.