Аспарагиназа и Визудин

• в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).

Не рекомендуется использовать препарат в составе схем поддерживающей терапии вследствие быстрого развития резистентности к препарату.

Возрастная дегенерация желтого пятна у пациентов с преимущественно классической субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией, повторная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация при миопии.

Первые введения препарата рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м² поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.

Перед введением препарата рекомендуется проводить внутрикожную пробую, несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.

Рекомендуется проводить пробу до первого введения препарата и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок.

Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Приготовление раствора

Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.

• панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

Порфирия, гепатит тяжелого течения, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к вертепорфину.

С осторожностью

Заболевания печени средней или тяжелой степени, проведение общей анестезии.

Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.

Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко - геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто - гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.

Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.

Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Со стороны органа зрения: затуманивание, расплывчатость зрения или вспышки света, снижение остроты зрения, дефекты поля зрения (серые или темные ореолы, скотома и черные точки), слезотечение, субретинальное кровоизлияние, кровоизлияние в стекловидное тело.

Местные реакции: в зоне инъекции возможны боль, отек мягких тканей, гематома, воспаление, кровотечение, аллергические реакции.

Системные реакции: тошнота, светочувствительные реакции, боль в спине во время инъекции, астения, повышение уровня холестерина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁-фазе клеточного цикла.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Средство для фотодинамической терапии в офтальмологии. Является производным бензопорфирина (BPD-MA), состоит из смеси одинаково активных стереоизомеров BPD-MA_C и BPD-MA_D в соотношении 1:1.

Вертепорфин оказывает фотосенсибилизирующее действие при активации светом. Продуцирует цитотоксичные агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах диффузной зоны, что приводит к локальной закупорке сосудов, разрушению клеток и, при определенных условиях, гибели клеток. Вертепорфин в рекомендуемой дозе не является цитотоксичным.

Селективность фотодинамической терапии с применением вертепорфина основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов клетчатки.

Распределение

При в/в введении C_max в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Выведение

T_1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T_1/2 при в/м введении - 39-49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

После в/в введения в течение 10 мин в дозах 6 мг/м² и 12 мг/м² поверхности тела С_max составляет 1.5 мкг/мл и 3.5 мкг/мл соответственно. 90% вертепорфина связывается с белками плазмы крови и 10% - с клетками крови. В плазме крови человека 90% вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6% - с альбумином. V_d составляет 0.5 л/кг.

5-10% исходной дозы вертепорфина метаболизируется путем гидролиза его эфирной группы до дикислоты бензопорфиринового производного (BPD-DA), которая также обладает фотосенсибилизирующей активностью. Период полураспада в плазме составляет примерно 6-7 ч для BPD-MAC и примерно 4-6 ч для BPD-MAD. Выведение осуществляется в основном с желчью. У крыс примерно 90% дозы вертепорфина при в/в введении¹⁴C-BPD-MA выводилось с калом за 7 дней. Менее 1% меченого вещества было обнаружено в моче.

Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

Данных о применении вертепорфина при беременности нет. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.

Фотосенсибилизация сохраняется в течение 48 ч после инъекции вертепорфина. В первые 48 ч после терапии следует избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света. Если пациенту необходимо выйти на улицу в дневное время в первые 48 ч после терапии, необходимо защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза – темными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им следует находиться в освещенном помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению препарата через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени средней или тяжелой степени (вертепорфин метаболизируется в печени и выводится с желчью).

Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40% и более) в течение первой недели после лечения повторный курс можно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии.

У пациентов с преимущественно скрытой дегенерацией желтого пятна (>50% зоны поражения) при промежуточном анализе на III фазе клинических испытаний эффект от лечения выявлен не был.

В/в инъекцию следует осуществлять осторожно. При экстравазации возможны сильная боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию следует немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Пораженную зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи.

Клинические данные по применению вертепорфина в условиях общей анестезии отсутствуют.

Следует избегать контакта препарата с глазами и кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения вертепорфина возможны временные нарушения зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), поэтому в таких случаях следует избегать вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

При одновременном применении вертепорфина с другими препаратами, которые могут вызывать фотосенсибилизацию (в т.ч. тетрациклинов, сульфаниламидов, фенотиазинов, производных сульфонилмочевины и других гипогликемических препаратов, тиазидных диуретиков и гризеофульвина) возможно увеличение потенциала светочувствительных реакций.

Можно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, будут уменьшать активность вертепорфина.

Блокаторы кальциевых каналов, полимиксин В или радиационная терапия могут увеличить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов.

Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибитор тромбоксана А₂, способны уменьшать эффективность вертепорфина.

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.