Аспарагиназа и Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2

• в составе комбинированной терапии для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы).

Не рекомендуется использовать препарат в составе схем поддерживающей терапии вследствие быстрого развития резистентности к препарату.

• профилактика коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых старше 18 лет.

Первые введения препарата рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м.

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Препарат назначают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м² поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400 000 ME.

При в/м введении в одно место следует вводить не более 2 мл раствора. При необходимости введения более высокой дозы одномоментно необходимо делать несколько инъекций.

Перед введением препарата рекомендуется проводить внутрикожную пробую, несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.

Рекомендуется проводить пробу до первого введения препарата и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок.

Для проведения пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой следует воздержаться. При в/в применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).

Приготовление раствора

Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды следует медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно.

Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.

Вакцина предназначена для интраназального введения.

Вакцину вводят при помощи дозирующего устройства (насадка-распылитель на шприц вертикального типа для назального применения лекарственных средств), в один носовой ход на вдохе.

Вакцинацию проводят в два этапа: компонентом I в дозе 0.5 мл, затем, через 3 недели - компонентом II в дозе 0.5 мл. Допускается отдельное введение компонентов.

Перед введением препарата рекомендуется высморкаться, проверить проходимость носовых ходов поочередно закрывая один носовой ход и делая несколько вдохов. Вводить препарат следует в носовой ход с более свободным дыханием. В шприц набирают все содержимое флакона, снимают иглу, надевают на шприц дозирующее устройство, поршень оттягивают для создания воздушного пузыря примерно 0.5 мл и резким нажатием на поршень шприца вводят препарат пациенту в один носовой ход на вдохе, закрывая пальцем другой носовой ход. Мелкие капли орошают слизистую оболочку носа, избыток препарата стекает по задней стенке глотки.

После интраназального введения вакцины пациент должен находиться под наблюдением медицинских работников в течение 30 минут. В течение 2 часов следует воздерживаться от чиханья и высмаркивания, также необходимо исключить курение, прием пищи и жидкости

Применение вакцины производства ФГБУ "НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи" Минздрава России (Филиал "Медгамал" ФГБУ "НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) (Флаконы)

Перед вакцинированием флакон с компонентом I или II достают из морозильной камеры и выдерживают при комнатной температуре до полного размораживания. Остаток включений льда не допускается! Протирают флакон снаружи салфеткой спиртовой для удаления влаги. Осторожно перемешивают содержимое покачиванием. Не допускается встряхивание флакона!

Снимают защитную пластиковую накладку с флакона и обрабатывают резиновую пробку салфеткой спиртовой.

Используя одноразовый шприц с иглой, отбирают весь имеющийся объем препарата для введения пациенту.

Не допускается хранение размороженного препарата!

Повторное замораживание не допускается!

• панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе, связанные с приемом аспарагиназы;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

• гиперчувствительность к какому-либо компоненту вакцины или вакцине, содержащей аналогичные компоненты;
• тяжелые аллергические реакции в анамнезе;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний - вакцинацию проводят через 2-4 недели после выздоровления или наступления ремиссии. При нетяжелых ОРВИ, острых инфекционных заболеваниях ЖКТ - вакцинацию проводят после нормализации температуры;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Противопоказания для введения компонента II:

• тяжелые поствакцинальные осложнения (анафилактический шок, тяжелые генерализованные аллергические реакции, судорожный синдром, температура тела выше 40°С и т.п.) на введение компонента I вакцины.

С осторожностью

Применять вакцину с осторожностью при хронических заболеваниях печени и почек, тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах.

Вследствие недостатка информации вакцинация может представлять риск для следующих групп пациентов:

• с аутоиммунными заболеваниями (имеющих тенденцию к частым рецидивам, развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);
• со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о вакцинации должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

Аллергические реакции: в 20-35% случаев возможно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность. Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении препарата. Однако развитие анафилактического шока возможно и при первом введении.

Следует учитывать, что через 2-5 ч после введения препарата могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции поджелудочной железы, острый панкреатит, редко - геморрагический панкреатит. В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения препарата с помощью соответствующих методик (например, УЗИ). В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Возможно также появление тошноты, рвоты и анорексии.

Со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе, снижение уровня инсулина; часто - гипергликемия, требующая применения инсулина; возможно развитие кетоацидоза.

Со стороны свертывающей системы: снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, тромбоэмболия; в отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболического дисбаланса. Может отмечаться гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: угнетение ЦНС (летаргия, патологическая сонливость, спутанность сознания); в некоторых случаях отмечались судороги.

Со стороны эндокринной системы: у небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Дерматологические реакции: описан случай развития токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

Нежелательные явления (НЯ), характерные для применения вакцины, выявленные в рамках клинических исследований, а также исследований других вакцин на основе аналогичной технологической платформы, бывают преимущественно легкой или средней степени выраженности, могут развиваться в первые-вторые сутки после вакцинации и разрешаются в течение 3 последующих дней. Рекомендуется назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) при повышении температуры после вакцинации и антигистаминных средств при выраженной местной реакции.

В рамках проведенных клинических исследований безопасности, переносимости и иммуногенности препарата Гам-КОВИД-Вак при назальном введении показан очень высокий уровень безопасности вакцинации: были зарегистрированы легкие кратковременные общие (повышение температуры тела, артралгия, астения, общее недомогание, головная боль и головокружение) и местные (дискомфорт в носовой полости и в горле, отечность и гиперемия слизистой оболочки носа) нежелательные явления.

Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который необходим для жизнедеятельности клеток. Максимальное действие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G₁-фазе клеточного цикла.

Полагают, что противоопухолевое действие препарата обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Характеристика

Вакцина получена биотехнологическим путем, при котором не используется патогенный для человека вирус SARS-CoV-2. Препарат состоит из двух компонентов: компонент I и компонент II.

В состав компонента I входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26 серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2, в состав компонента II входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 5 серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2.

Фармакологические свойства

Интраназальная иммунизация в режиме прайм-буст препаратом Гам- КОВИД-Вак формирует мукозальный иммунитет в отношении коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 на поверхности слизистой дыхательного тракта. Полученный вывод подтверждается статистически большим титром IgA антител в сыворотке крови животных.

Показана протективная активность препарата в летальной модели на животных: интраназальная иммунизация препаратом Гам-КОВИД-Вак позволяет сформировать протективный иммунный ответ, который защищает 100% животных от летальной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2.

Назальное введение вакцины пациентам формирует гуморальный (увеличение титров антител IgA в крови и носовых секретах, антител IgG, вируснейтрализующих антител в крови) и клеточный иммунный ответ к коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2. Показано формирование иммунного ответа как при введении отдельных компонентов препарата, так и более выраженно, при введении в режиме прайм-буст.

Распределение

При в/в введении C_max в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Выведение

T_1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T_1/2 при в/м введении - 39-49 ч.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Аспарагиназа противопоказана при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и мутагенное действие аспарагиназы.

По результатам исследований на животных, было установлено, что репродуктивная токсичность и тератогенность отсутствуют. Клинические исследования Гам-КОВИД-Вак при беременности не проводились. В связи с этим применять препарат Гам-КОВИД-Вак-М при беременности следует в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода с 22 недели беременности.

Клинические данные по применению препарата Гам-КОВИД-Вак-М у женщин, кормящих грудью, и младенцев отсутствуют. В настоящее время неизвестно, способны ли действующие вещества, входящие в состав вакцины, проникать в грудное молоко. Перед принятием решения о вакцинации кормящей женщины необходимо оценить риски и пользу данной вакцинации.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применяют у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом (повышается риск развития системного заболевания с летальным исходом), острыми инфекционными заболеваниями, сахарным диабетом, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), нарушениями функции печени.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, показателей свертываемости крови и концентрации глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, а также состояния системы кроветворения (пунктат костного мозга). В связи с токсическим действием аспарагиназы на ЦНС рекомендуются регулярные осмотры специалистами.

Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное действие аспарагиназы.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и пациентов с иммунодефицитом может не развиться достаточный иммунный ответ. Поэтому прием препаратов, угнетающих функцию иммунной системы, противопоказан в течение, как минимум, 1 месяца до и после вакцинации из-за риска снижения иммуногенности

Подобно остальным вакцинам, защитный иммунный ответ может возникать не у всех вакцинируемых лиц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния вакцины на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами не проводились.

Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).

Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое действие на метотрексат и цитарабин. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось.

Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.

Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови возможно применение свежезамороженной плазмы.

О случаях передозировки не сообщалось.

Учитывая, что отпуск лекарственного препарата допускается только для лечебно-профилактических учреждений, а сама вакцинация проводится только квалифицированным медицинским персоналом, риск передозировки крайне низок.

Однако можно предположить, что при случайной передозировке возможно развитие указанных выше токсических и токсико-аллергических реакций в более тяжелой степени.

Специфических антидотов к препарату не существует.

Терапевтические мероприятия в данном случае будут включать симптоматическую терапию в соответствии с показаниями (жаропонижающие/НПВС и десенсибилизирующие средства, кортикостероиды - парентерально при выраженном токсико-аллергическом синдроме). Режим назначения препаратов должен быть выбран согласно рекомендациям по применению и дозировкам данного лекарственного средства.