Стокрин и Эксалиеф

• в составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Стокрин принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном натощак. Повышение концентрации эфавиренза в крови, наблюдаемое при применении препарата Стокрин во время приема пищи, может привести к повышению частоты нежелательных реакций.

Терапию препаратом Стокрин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Стокрин должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

Внутрь, препарат рекомендуется принимать перед сном на пустой желудок.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Препарат Стокрин назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз/сут.

Коррекция доз

Если препарат Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, доза ворикопазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза/сут, а доза препарата Стокрин должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг* 1 раз/сут. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

* при одновременном применении препарата Стокрин и вориконазола следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.

Если препарат Стокрин применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Стокрнн до 800 мг 1 раз/сут (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Дети от 3-х лет

Препарат Стокрин назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Препарат Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении препарата Стокрин1 раз/сут*

* дозы для пациентов с массой тела менее 40 кг приведены для информации и неприменимы для таблеток дозировкой 600 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинстика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиреиза (см. "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Не рекомендуется применение препарата Стокрин у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Внутрь. Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза – 400 мг 1 раз/сут. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз/сут. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1200 мг 1 раз/сут.

При КК 30-60 мл/мин начальная доза - 400 мг 1 раз/сут через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз/сут в дозе 400 мг. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности ) (см. "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика у особых групп пациентов");
• дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);
• одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимоэидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин,
  дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения
  серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку снижается
  концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• пациентам, имеющим в анамнезе психиатрические расстройства, находящимся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
• пациентам, имеющим судороги в анамнезе;
• пациентам, принимающим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови).

AV-блокада II или III степени; повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату и другим производным карбоксамида (в т.ч. к карбамазепину, окскарбазепину).

Общий профиль безопасности

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг I раз/сут в комбинации с ингибиторами протсазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11.6%), головокружение (8.5%), тошнота (8.0%), головная боль (5.7%) и повышенная утомляемость (5.5%).

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стнвенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобпое поведение, а также судорожные припадки. При применении препарата Стокрин одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. "Особые указания").

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз+зидовудин+ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз+индинавир в течение 102 недель, либо индинавир+зидовудин+ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.

Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося а рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.

Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии. Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия¹; нечасто - гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница¹; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз², суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко - бред³, невроз³, смерть вследствие суицида^1,3.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - нарушения мозжечковой координации и равновесия², расстройство внимания (3.6%), головокружение (8.5%), головные боли (5.7%), сонливость (2.0%)¹; нечасто - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор².

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах², вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - приливы крови к коже лица².

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение ACT¹, АЛТ¹ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)¹; нечасто - острый гепатит; редко - печеночная недостаточность^1,3.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (11.6%)¹; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона¹; редко - фотоаллергический дерматит².

Нарушепия со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

¹ Более подробноеописание см. ниже.

² Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовало 3969 пациентов).

³ Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как "наблюдавшиеся редко" (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (п=3969)).

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь: в ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиреяз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1.7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивснса-Джонсона составила примерно 0.1%.

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 58 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.

Имеется ограниченный опыт применения эфаниренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. "Особые указания").

Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1.6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом; 0.6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения (0.6%; 0.3%), суицидальные попытки без летального исхода (0.4%; 0%), агрессивное поведение (0.4%; 0.3%), параноидальные реакции (0.4%; 0.3%), маниакальные реакции (0.1%; 0%) соответственно.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0.3% для маниакальных реакций до 2.0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг - в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезают в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. "Фармакокинетика"). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. "Режим дозирования"). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфаниренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

Печеночная недостаточность: в пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции {см. "Особые указания"),

Липодистрофия и метаболические нарушения: комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желез.

Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. "Особые указания").

Остеонекроз: наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. "Особые указания").

Лабораторные показатели

"Печеночные" ферменты: повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг/сут (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1.5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать па индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1.5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев. принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеипов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов па 23—49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекаре: венных средств в составе комбинированной АРВТ.

Взаимодействие при тесте на каннабнноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста па каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.

Дети и подростки

Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5.3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3.5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.

Другие особые группы пациентов

Активность "печеночных" ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С

Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией, 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. "Особые указания").

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто – повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто - нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения: часто – диплопия, затуманенность зрения; нечасто – нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV-блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения менструального цикла.

Общие реакции: часто – слабость; нечасто – астения, общее недомогание, хейлит, периферические отеки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто – снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение ЧСС, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие: при применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), СКВ или серьезная аритмия, т.к. они наблюдались при применении окскарбазепина.

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность

Противовирусная эффективность эфавиренза in vilro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК_90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л.

Резнстентность

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскиптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, .а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L1001, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагнн в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту - эсликарбазепину.

Всасывание

У здоровых добровольцев C_max эфавиренза в плазме крови на уровне 1.6-9.1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения дачных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения C_max в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.

У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения C_max, C_min и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз/сут. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, C_max при достижении равновесной концентрации составляла 12.9±3.7 мкмоль/л C_min - 5.6±3.2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л/ч.

Влияние приема пищи на всасывание

При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и C_max на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, чго приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг/сут здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значении) и более короткий T_1/2 - 40-55 ч (T_1/2 однократной дозы составляет 52-76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.

Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T_1/2, который составляет менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1%дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение T_1/2 эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавирепза (см. "С осторожностью").

Нарушение функции почек

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. "Особые указания").

Пол и расовая принадлежность

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

Пожилые пациенты

Каких-либо фармакокипетических различий у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования зфавирепза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

Дети

Прием эфавиренза не изучался у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение С_max составило 14.1 мкмоль/л, C_min - 5.6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л/ч.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путем гидролиза, подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. C_max эсликарбазепина достигается через 2 ч после приема, C_ss достигается через 4-5 дней при приеме 1 раз/сут, эффективный T_1/2 составляет 20-24 ч. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_1/2 эсликарбазепина составляет 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме - R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в т.ч. пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный Т_1/2, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровируспой терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.

Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты, т.к. противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребенка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Детям и подросткам (от 3 до 17 лет) дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.

Стокрин следует назначать только детям, которые способны легко глотать капсулы. У детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 13 кг применение Стокрина не изучалось.

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. "Фармакодинамика").

Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при одновременном применении с рифампицином).

При назначении препаратов для одновременного применения с препаратом Стокрин врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Сопутствующая антиретровнрусная терапия: если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровнрусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса (см. "Побочное действие")

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 58 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Опыт применения эфаннрета у пациентов, которым были отменены другие антнретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. "Побочное действие"). Эфавнренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повшенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. "Побочное действие").

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления (см. "Побочное действие"). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Судорожные припадки: сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина с эфавирензом концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

Нежелательные явления со стороны печени: в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеночных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

Влияние пищи: при применении препарата Стокрин во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. "Фармакологическое действие"), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется принимать препарат Стокрин натощак, желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.

Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Лнподнстрофня и метаболические нарушении: комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. "Побочное действие").

Остеонекроз: хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный ИМТ), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд—Пью) (см. "Противопоказания", "Фармакологическое действие") и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Стокрин пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. "Режим дохирования").

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированнуто АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавиреизом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичпости. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. "Побочное действие").

При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностыо рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. "Фармакологическое действие"). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста: поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.

Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с весом менее 13 кг не исследовалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с КК).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, т.к. клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, т.к. эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена;

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1% случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмопрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, т.к. это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, т.е. перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Эфавиренз in vivo ягаляется индуктором изофермептов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов. может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика").

Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибирутот изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Соединения, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Противопоказанная комбинированная терапия

Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином и метилзргометрином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия (см. "Противопоказания").

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. "Противопоказания").

Другие взаимодействия

Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "↑", уменьшение значения - стрелкой "↓", если показатель остается без изменений - стрелкой "↔"; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как "к8ч" или "к12ч". При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены и скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

^a 90% доверительные интервалы, если не указано другое.
^b 95% доверительные интервалы.
УДФ - уридиндифосфат.
ГМГ-КоА-редуктаза - З-гидрокси-З-мстилглутарил-коэнзим А редуктаза.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путем глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путем метаболизма при участии CYP3A4 . Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путем конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2-3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза/сут происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32%, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоваться повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31-33%, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31-35%, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39 клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация – основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг 1 раз/сут показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15%) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18%, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37% и 42% соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50% при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортера только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в т.ч. уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23%), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза/сут, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.