Стриверди Респимат и Тебериф

• для длительной поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.

• лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации, в основе которого лежит острый воспалительный процесс, если иные диагнозы были исключены, и если существует высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза;
• лечение пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых заболевание характеризуется двумя или более обострениями за предшествующие два года.

Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствии обострений.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза) 1 раз/сут, в одно и то же время дня.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести и пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат Стриверди Респимат в рекомендуемой дозе. Данных о применении препарата Стриверди Респимат у пациентов со значительными нарушениями функции печени не имеется.

ХОБЛ обычно не развивается у детей. Безопасность и эффективность олодатерола у детей не изучены.

Инструкция по применению

Вставка картриджа и подготовка к использованию

Перед первым использованием ингалятора необходимо осуществить действия, приведенные ниже под номерами 1-6.

1. При закрытом защитном желтом колпачке следует нажать стопорную кнопку и снять прозрачную гильзу.
2. Вынуть картридж из упаковки и вставить его тонким концом в ингалятор до щелчка.

Чтобы убедиться в том, что картридж находится на месте, следует сильно надавить картриджем на твердую поверхность. Картридж не должен быть полностью погружен в ингалятор, серебристое кольцо на его нижнем конце должно выступать из ингалятора.

После того, как картридж вставлен в ингалятор, не следует вынимать его.

1. Надеть прозрачную гильзу.

После этого гильзу не следует больше снимать.

Подготовка к первому использованию ингалятора Стриверди Респимат

1. Ингалятор Стриверди Респимат следует держать вертикально с надетым защитным желтым колпачком.

Повернуть прозрачную гильзу по направлению черной стрелки, указанной на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

1. Полностью откинуть желтый защитный колпачок.
2. Направить ингалятор Стриверди Респимат вниз, нажать кнопку подачи дозы, затем следует закрыть желтый защитный колпачок.

Следует повторить этапы 4, 5 и 6 до появления аэрозольного облачка.

Затем необходимо повторить этапы 4, 5 и 6 еще 3 раза, чтобы обеспечить подготовку ингалятора для применения.

Теперь ингалятор Стриверди Респимат готов к применению.

Осуществление этих этапов не уменьшает число доз препарата.

После подготовки ингалятор Стриверди Респимат позволяет высвободить 60 ингаляций препарата (30 терапевтических доз).

Ежедневное использование ингалятора Стриверди Респимат

Следует использовать ингалятор Стриверди Респимат только 1 раз/сут. Каждый раз необходимо осуществлять 2 вдоха.

I. Ингалятор Стриверди Респимат следует держать вертикально с одетым желтым защитным колпачком, чтобы предотвратить случайное высвобождение лекарства. Следует повернуть прозрачную гильзу по направлению черной стрелки, указанной на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

II. Желтый защитный колпачок следует полностью откинуть. Необходимо выдохнуть медленно и глубоко, затем охватить плотно губами конец мундштука. При этом отверстие для воздуха в ингаляторе должно быть свободно. Следует направить ингалятор Стриверди Респимат к задней части горла.

Вдыхая ртом медленно и глубоко, следует нажать кнопку подачи дозы и продолжать вдох как можно дольше. Необходимо задержать дыхание на 10 секунд или так долго, как пациенту удобно.

III. Необходимо повторить этапы I и II, чтобы получить полную дозу.

Желтый защитный колпачок ингалятора Стриверди Респимат следует закрыть до следующего применения.

Если ингалятор Стриверди Респимат не использовался более 7 дней, необходимо высвободить из него 1 дозу по направлению к полу. Если ингалятор Стриверди Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить этапы 4-6 до появления видимого аэрозольного облачка, затем повторить этапы 4-6 еще 3 раза.

Как определить, когда нужно воспользоваться новым ингалятором Стриверди Респимат

Ингалятор Стриверди Респимат содержит 60 ингаляций (30 терапевтических доз). Указатель доз показывает, сколько примерно препарата еще осталось. Когда указатель ингалятора покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляций). В этот промежуток времени необходимо получить рецепт на новый ингалятор Стриверди Респимат .

Когда индикатор доз достигнет конца красной шкалы, это означает, что ингалятор Стриверди Респимат пуст (т.е. все 30 доз использованы). Произойдет автоматическое блокирование ингалятора. С этого момента времени поворот прозрачной гильзы будет невозможен.

Ингалятор Стриверди Респимат следует утилизировать не позднее чем через 3 мес после использования, даже если не весь препарат был израсходован.

Как ухаживать за ингалятором

Необходимо протирать мундштук, включая его внутреннюю металлическую часть, используя только влажную мягкую ткань, как минимум, 1 раз в неделю. Небольшое изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора Стриверди Респимат . При необходимости можно протирать ингалятор Стриверди Респимат влажной тканью также и снаружи.

Препарат вводят п/к. Лечение следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения данного заболевания. Лечение препаратом Тебериф с целью предотвращения развития тахифилаксии и снижения нежелательных реакций рекомендуется начинать с дозы 8.8 мкг и затем в течение 4 недель дозу увеличивать до рекомендуемой дозы согласно приведенной ниже схеме.

При назначении препарата Тебериф в дозе 44 мкг, начиная с 5-й недели вводится 0.5 мл препарата в данной дозировке. Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с назначением препарата Тебериф перед введением и в течение 24 ч после каждой инъекции, рекомендуется назначать жаропонижающее средство (антипиретик).

Первый эпизод демиелинизации

Доза интерферона бета-1а для пациентов с первым эпизодом демиелинизации составляет 44 мкг 3 раза в неделю п/к.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Взрослым и подросткам старше 16 лет рекомендуемая доза препарата обычно составляет 44 мкг 3 раза в неделю. В дозе 22 мкг 3 раза в неделю препарат Тебериф назначается тем пациентам, которые, по мнению лечащего врача, недостаточно хорошо переносят высокую дозу.

Безопасность и эффективность применения интерферона бета-1а для п/к применения у подростков в возрасте 12-16 лет до сих пор окончательно не установлена. Данные по безопасности, приведенные в разделе "Побочное действие", не дают возможности дать рекомендации по режиму дозирования для этой группы пациентов. Тем не менее, опубликованные данные позволяют предположить, что профиль безопасности интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получающих п/к инъекции препарата в дозе 22 мкг 3 раза в неделю, аналогичен таковому у взрослых.

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а у детей в возрасте до 12 лет не установлена, имеются лишь ограниченные сведения, поэтому препарат Тебериф не следует применять в этой возрастной группе.

Препарат следует применять в одно и то же время (желательно вечером), в определенные дни недели, с интервалом не менее 48 ч.

Препарат Тебериф можно использовать только в том случае, если раствор препарата прозрачен или слегка опалесцирует и, если в нем не содержится посторонних частиц.

В настоящее время нет четких рекомендаций о том, как долго следует проводить лечение. Рекомендуется оценивать состояние пациентов, как минимум, каждые 2 года в течение первых 4 лет лечения препаратом Тебериф , решение о более длительной терапии должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Информация, которую необходимо довести до пациента

Чтобы применение препарата Тебериф было эффективным и безопасным, следует:

• применять препарат Тебериф только под наблюдением опытного врача;
• для предупреждения некроза необходимо внимательно прочитать инструкцию и следовать ее указаниям. При возникновении реакции в месте инъекции следует проконсультироваться с врачом;
• не следует менять дозы препарата без согласования с врачом;
• не следует прерывать лечение без согласования с врачом;
• необходимо предупредить врача, если имеется непереносимость каких-либо лекарственных препаратов;
• в ходе лечения необходимо сообщать врачу о любых нарушениях состояниях здоровья.

Самостоятельное п/к введение препарата

Поскольку препарат Тебериф выпускается в виде предварительно заполненного шприца для п/к введения, пациент может безопасно его применять в домашних условиях, как самостоятельно, так и при помощи родственников и друзей. Если возможно, первая инъекция должна быть сделана под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Перед применением препарата Тебериф необходимо внимательно прочитать следующую инструкцию:

1. Выбрать удобное время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.
2. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
3. Взять одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержать ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха.

В случае появления конденсата на поверхности шприца следует подождать еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится.

В случае невозможности хранения невскрытого шприца в холодильнике, допустимо однократное хранение в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25°С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

1. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора, или повреждении шприца препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает когда шприц встряхивают или сильно покачивают, следует подождать, пока осядет пена.
2. Выбрать область тела для инъекции. Препарат Тебериф вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому следует выбирать места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (на рис. 1 и 2 указаны рекомендованные области для инъекций):

• бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• живот (кроме срединной линии и околопупочной области);
• наружная поверхность плеч;
• ягодицы (верхний наружный квадрант).

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

Не следует выбирать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз следует выбирать новое место для укола, так можно уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Следует постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области.

1. Подготовка к инъекции.

Взять подготовленный шприц в рабочую руку. Снять защитный колпачок с иглы.

1. Количество раствора препарата Тебериф , которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной врачом дозы. Не следует хранить излишки препарата, оставшиеся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал врач, может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости следует медленно и аккуратно нажимать на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Следует давить на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

1. Следует предварительно продезинфицировать участок кожи, куда будет введен препарат Тебериф . Когда кожа обсохнет, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис. 3).
2. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, ввести иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Следует вводить препарат, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

Рис. 3.

Рис. 4.

1. Удалить шприц с иглой движением вертикально вверх, сохраняя прежний угол наклона.
2. К месту инъекции можно приложить сухой стерильный ватный шарик. При необходимости можно заклеить пластырем. Не рекомендуется растирать или массировать место инъекции после введения препарата.
3. Использованные шприцы следует выбрасывать только в специально отведенное место, недоступное для детей.
4. Если пациент забыл ввести препарат, необходимо сделать инъекцию немедленно, как только он вспомнит об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не следует прекращать применение препарата Тебериф без консультации с врачом.

Что делать в случае передозировки препаратом Тебериф

Ни одного случая передозировки до настоящего времени не описано. Однако в случае повышения дозы (увеличения одноразового объема и частоты приема в неделю) пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу.

Коррекция режима дозирования

При превышении ВГН содержания АЛТ дозу препарата Тебериф необходимо снизить и постепенно увеличивать после нормализации активности АЛТ.

Временное снижение дозы препарата может потребоваться также при значительной выраженности гриппоподобных симптомов.

Применение у особых групп пациентов

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, признаками заболевания печени, признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2.5 раза превышающим ВГН. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

• повышенная чувствительность к олодатеролу или к любому компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует назначать препарат при сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. нестабильной ИБС, нарушении сердечного ритма, удлинении интервала QT, гипертрофической обструктивной миокардиопатии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, судорогах, а также у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100.

• повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета, к другим компонентам препарата;
• инициация терапии во время беременности;
• тяжелые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи;
• возраст до 12 лет.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Стриверди Респимат .

Олодатерол относится к группе бета-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Возникновение сыпи может рассматриваться как реакция гиперчувствительности на препарат Стриверди Респимат . Возможны и другие реакции гиперчувствительности (как и в случае местного применения любых всасывающихся препаратов).

Самые частые нежелательные реакции, наблюдающиеся при лечении интерфероном бета-1a, связаны с возникновением гриппоподобного синдрома. Гриппоподобные симптомы бывают особенно выраженными в начале лечения и ослабевают по частоте по мере продолжения лечения. Примерно у 70% пациентов, принимающих интерферон бета-1а, можно ожидать появления типичного гриппоподобного синдрома в первые 6 месяцев после начала лечения. Примерно у 30% пациентов возникают реакции в месте инъекции, преимущественно умеренное раздражение или эритема.

Асимптоматическое повышение лабораторных показателей печеночной функции и снижение количества лейкоцитов также являются частыми. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период (помечены *) у пациентов с рассеянным склерозом.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с их частотой и системно-органным классом. Для обозначения частоты нежелательных реакций используется общепринятая классификация: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании полученных данных).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - тромботическая микроангиопатия, включающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром* (является класс-эффектом интерферонов; см. раздел "Особые указания"), панцитопения*.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение функции щитовидной железы, наиболее часто проявляющееся в виде гипо- или гипертиреоза (см. раздел "Особые указания").

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - бессимптомное повышение активности трансаминаз в крови; часто - значительное повышение активности трансаминаз в крови; нечасто - гепатит (с желтухой или без нее)*; редко - печеночная недостаточность*, аутоиммунный гепатит*.

Психические нарушения: часто - депрессия, бессонница; редко - суицидальные попытки (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги* (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна - преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц), которые могут имитировать обострение рассеянного склероза*.

Со стороны органа зрения: нечасто - поражение сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, "ватные пятна" на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки)*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоэмболия*.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка*; частота неизвестна - артериальная легочная гипертензия (класс-эффект, см. ниже "Артериальная легочная гипертензия").

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, алопеция*; нечасто - крапивница*; редко - отек Квинке*, многоформная эритема*, кожная реакция, напоминающая многоформную эритему*, синдром Стивенса-Джонсона*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; редко - лекарственная красная волчанка*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефротический синдром*, гломерулосклероз* (см. раздел "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции (например, кровоподтек, припухлость в месте инъекции, отек, покраснение), гриппоподобные симптомы; часто - боль в месте введения, утомляемость, озноб, лихорадка; нечасто - некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфицирование места инъекции*, усиление потоотделения*; редко - флегмона в месте инъекции*.

Дети

Отдельные клинические или фармакокинетические исследования для детей и подростков не проводились. Однако опубликованные данные по применению интерферона бета-1а у подростков в возрасте от 12 до 16 лет, получавших интерферон бета-1а в дозе 22 мкг 3 раза в неделю п/к, позволяют предположить, что профиль безопасности препарата Тебериф в этой группе аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Класс-эффекты

Применение интерферонов связано с потерей аппетита, головокружениями, беспокойством, аритмией, расширением кровеносных сосудов и учащенным сердцебиением, меноррагией и метроррагией.

В ходе лечения интерфероном бета может происходить усиленное образование антител.

Артериальная легочная гипертензия

На фоне применения препаратов интерферона бета регистрировались случаи артериальной легочной гипертензии. Данные случаи регистрировались на разных этапах лечения, в т.ч. через несколько лет после начала терапии интерфероном бета.

Пациенту необходимо информировать врача о любых перечисленных выше нежелательных реакциях, а также о тех, которые не указаны в данной инструкции. При сохранении нежелательных реакций в течение длительного времени или в случае развития тяжелых нежелательных реакций по усмотрению врача допускается временное снижение дозы препарата или прерывание лечения.

Бронхолитический препарат, бета₂-адреномиметик. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в т.ч. в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1.6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6.5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин ЧСС или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от дозы препарата или от времени.

Исследования показали, что применение препарата Стриверди Респимат в дозе 5 мкг 1 раз/сут (утром) приводило к значительному улучшению (р<0.0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ₁ составляло 0.130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1.18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC_0-3 ОФВ₁ составляло 0.162 л по сравнению с плацебо, р<0.0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ₁ составляло 0.071 л по сравнению с плацебо (р<0.0001).

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что Стриверди Респимат по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0.0002 и на 11.8% р=0.0018). Стриверди Респимат по сравнению с плацебо также уменьшает гиперинфляцию легких (функциональную остаточную емкость легких), что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и во время осуществления физической нагрузки.

Интерфероны относятся к группе эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура препарата Тебериф (интерферон бета-1а человеческий рекомбинантный) представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка и, следовательно, является гликозилированным, как и природный, белком.

Независимо от способа введения, изменения фармакодинамического эффекта связывают с терапией препаратом Тебериф . После однократной дозы внутриклеточная и сывороточная активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы (2’,5’OAS) и сывороточная концентрация бета-2-микроглобулина и неоптерина повышаются в течение 24 ч и затем в течение 2 дней начинают снижаться. При п/к и в/м введении ответ на введение препарата Тебериф полностью идентичен. После 4 последовательных п/к инъекций, повторяющихся каждые 48 ч, биологический ответ остается повышенным без признаков привыкания.

П/к введение интерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с рассеянным склерозом повышает уровень маркеров биологического ответа (активность 2',5'-олигоаденилат-синтетазы, концентрация неоптерина и бета-2-микроглобулина в плазме). Время достижения C_max после однократного п/к введения препарата Тебериф составляет от 24 до 48 ч для неоптерина, бета-2-микроглобулина и 2’,5'OAS, 12 ч для MXI и 24 ч для олигоаденилат-синтетазы 1 (OAS1) и олигоаденилат-синтетазы 2 (OAS2). Подобные пики концентраций для большинства этих маркеров наблюдаются после первого и шестого введений.

Механизм действия препарата Тебериф в организме больных рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений ЦНС (демиелинизация), лежащих в основе заболевания.

Данные клинических исследований

Первый эпизод демиелинизации

В двухлетнем контролируемом клиническом исследовании интерферон бета-1а в рекомендуемой дозе продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно в результате рассеянного склероза. У пациентов, включенных в исследование, отмечалось как минимум 2 асимптомных очага на Т2-взвешенных МРТ изображениях размером не менее 3 мм, причем хотя бы один из очагов был овальной формы, перивентрикулярным или инфратенториальным. Другие заболевания, которые могли лучше объяснить симптоматику пациента, чем диагноз рассеянного склероза, были исключены. Было установлено, что интерферон бета-1а 44 мкг при приеме 3 раза в неделю задерживал прогрессирование заболевания у пациентов с первым эпизодом демиелинизации. Снижение риска прогрессирования заболевания составило 52% по сравнению с плацебо. Данные эффективности интерферона бета-1а при приеме 44 мкг 3 раза в неделю приведены ниже.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а были оценены у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом при дозах в диапазоне 11-44 мкг (2-12 млн. ME), вводимых п/к 3 раза в неделю. Было показано, что в дозе 44 мкг интерферон бета-1а снижает частоту (30% в течение 2 лет) и тяжесть обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с оценкой от 0 до 5 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% и 27% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг соответственно). Через 4 года среднее снижение числа обострений составляло 22% и 29% у пациентов, получавших 22 мкг интерферона бета-1а и 44 мкг интерферона бета-1а соответственно, по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем - интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг.

В трехгодичном исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим растерянным склерозом (3-6.5 баллов по шкале EDSS) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 нед., интерферон бета-1а не оказывал существенного влияния на инвалидизацию, однако частота обострений снизилась на 30%. При выделении двух групп пациентов (имевших или не имевших обострения заболевания за последние 2 года) в группе "без обострений" не было обнаружено влияния препарата на прогрессирование инвалидизации, тогда как в группе "с обострениями" доля пациентов с прогрессированием в конце исследования снизилась с 70% (плацебо) до 57% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг).

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз

Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось.

Олодатеролу свойственна линейная фармакокинетика. При однократном ингаляционном применении доз, составлявших от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения препарата 1 раз/сут в дозах, составлявших от 2 до 20 мкг, системное воздействие увеличивалось пропорционально повышению дозы.

После повторного применения препарата 1 раз/сут устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата C_max в плазме обычно достигаются в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Распределение

Олодатеролу после ингаляционного применения и в/в введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. V_d был высоким - 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 - CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкоза-глюкуронилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения препарата составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизменного олодатерола составляла после в/в введения 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% - после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь - в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Изменение дозы препарата Стриверди Респимат в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1.4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения препарата Стриверди Респимат в клинических исследованиях.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось.

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях препарата Стриверди Респимат , применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Всасывание и распределение

После в/в введения здоровым добровольцам концентрация интерферона бета-1a подвергается резкому экспоненциальному уменьшению, причем уровни препарата в сыворотке крови оказываются пропорциональными дозе.

После повторных п/к инъекций препарата Тебериф в дозе 22 мкг и 44 мкг C_max интерферона бета-1а наблюдаются через 8 ч, но значения сильно варьируют.

Метаболизм и выведение

Интерферон бета-1а подвергается метаболизму и выводится печенью и почками.

После повторных п/к инъекций препарата Тебериф здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры (AUC и C_max) возрастают пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Т_1/2 составляет от 50 до 60 ч, что коррелирует с процессом кумуляции, наблюдаемым после многократного введения.

Клинических данных о влиянии препарата Стриверди Респимат на течение беременности нет. В доклинических исследованиях при использовании олодатерола в высоких дозах, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния, типичные для бета-адреномиметиков.

Препарат следует применять при беременности только в том случае, если вероятная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о применении олодатерола в период лактации нет. Препарат следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если вероятная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Учитывая потенциальную опасность для плода, пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом лечащему врачу для решения об отмене препарата. Для пациенток с высокой частотой рецидивов перед началом лечения необходимо сопоставить риск возникновения тяжелого рецидива в случае прекращения приема препарата из-за наступления беременности с возможным повышением вероятности самопроизвольного аборта.

Беременность

Начинать лечение препаратом Тебериф в период беременности противопоказано. Имеющиеся данные указывают на возможное повышение риска самопроизвольного аборта.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции препарата Тебериф с грудным молоком отсутствуют. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует сделать выбор между отменой препарата Тебериф и прекращением грудного вскармливания.

Препарат Стриверди Респимат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Стриверди Респимат не следует использовать при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

Препарат Стриверди Респимат не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

После применения препарата Стриверди Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых лекарственных средств).

Применение препарата Стриверди Респимат , как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Бета-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Олодатерол, как и другие бета-адреномиметики, может оказывать клинически существенные влияния на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих жалоб). В случае возникновения таких влияний может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета-адреномиметики приводили к таким изменениям на ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Бета-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение содержания калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может прогрессировать вследствие гипоксии и сопутствующей терапии и увеличивать риск развития аритмий.

Ингаляционное применение больших доз бета-адреномиметиков может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме.

Стриверди Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета-адреномиметики длительного действия. Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза/сут), необходимо информировать о том, что такие препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения.

Пациентов следует проинформировать относительно наиболее частых побочных действий, связанных с приемом интерферона бета, включая гриппоподобные симптомы (см. раздел "Побочное действие"), которые бывают особенно выраженными в начале лечения и уменьшаются по частоте и выраженности по мере продолжения лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Имеется информация о случаях тромботической микроангиопатии, которые проявлялись в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, включая случаи с летальным исходом. Такие случаи регистрировались в различные периоды времени, от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета-1а. Рекомендуется проводить мониторинг ранних симптомов, таких как тромбоцитопения, вновь возникающие случаи гипертензии, лихорадка, нарушения со стороны ЦНС (например, спутанное сознание, парез) и снижение почечной функции. Лабораторные данные при предположительном диагнозе ТМА включают снижение числа тромбоцитов, увеличение сывороточной активности ЛДГ, вызванное гемолизом, и обнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. Если наблюдаются клинические признаки ТМА, рекомендуется провести определение содержания тромбоцитов, сывороточной ЛДГ, взять мазок крови и оценить почечную функцию. Если диагноз ТМА подтверждается, требуется немедленное лечение (может потребоваться переливание плазмы) и прекращение лечения интерфероном бета-1а.

Депрессия и суицидальные идеи

Препарат Тебериф должен с осторожностью назначаться пациентам, находящимся или перенесшим депрессивные состояния. Депрессивные и суицидальные состояния с повышенной частотой наблюдаются в группе пациентов, страдающих рассеянным склерозом и принимающих интерферон.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. Лечение больных, страдающих депрессией, препаратом Тебериф должно проходить в условиях пристального контроля и предоставления им необходимой помощи. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения препаратом.

Судорожный синдром

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, особенно если течение этого заболевания не полностью контролируется противоэпилептическими препаратами.

Сердечно-сосудистые заболевания

На первых этапах лечения препаратом Тебериф необходимо строгое наблюдение за пациентами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма. Это наблюдение должно быть направлено на своевременное выявление возможного ухудшения состояния. При заболеваниях сердца гриппоподобные симптомы, связанные с терапией интерфероном бета-1а, могут оказаться серьезной нагрузкой для больных.

Некроз в месте инъекций

Имеются единичные сообщения о некрозе в месте инъекций. Чтобы свести до минимума риск развития некроза, необходимо строгое соблюдение правил асептики при выполнении инъекции и смена места введения после каждой инъекции. Необходимо регулярно оценивать технику самостоятельного введения препарата пациентами, особенно при возникновении реакций в месте инъекций. Если отмечается повреждение кожи с отеком и выделением жидкости в месте инъекции, пациенту необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжать введение препарата. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления. При единичном поражении возможно продолжение терапии препаратом Тебериф , при условии, что поражение выражено умеренно.

Нарушение функции печени

В клинических испытаниях продемонстрировано бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ, а у 1-3% пациентов содержание печеночных трансаминаз превышало ВГН более чем в 5 раз. При отсутствии клинической симптоматики необходимо контролировать активность АЛТ в плазме до начала применения интерферона бета-1а, в 1-й, 3-й и 6-й месяцы от его начала, а также периодически в ходе дальнейшего лечения. Необходимо снизить дозу препарата, если активность АЛТ превысит в 5 раз ВГН, и постепенно увеличивать дозу после ее нормализации. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, активностью АЛТ в 2.5 раза превышающей ВГН. Терапию препаратом Тебериф необходимо прекратить при появлении желтухи или других клинических симптомов нарушения функции печени.

Тебериф , как и другие интерфероны бета, потенциально может вызывать тяжелое поражение печени, в т.ч. острую печеночную недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени главным образом возникают в первые 6 месяцев терапии. Механизм этих состояний неизвестен, специфические факторы риска не выявлены.

Нарушение функции почек и мочевыводящей системы

В ходе лечения интерфероном бета-1а и другими интерферонами бета могут иметь место случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая очаговый сегментарный гломерулосклероз (ОСГС), мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранную гломерулопатию. Случаи имели место как в процессе лечения, так и через несколько лет после его завершения. Рекомендуется проводить периодический мониторинг ранних признаков или симптомов (например, отеки, протеинурия или нарушение функции почек) особенно у пациентов с высоким риском возникновения заболеваний почек. Нефротичекий синдром требует немедленного лечения и прекращения приема препарата Тебериф .

Нарушение лабораторных показателей

В дополнение к лабораторным анализам, которые всегда проводятся пациентам с рассеянным склерозом, рекомендуется в 1-й, 3-й и 6-й месяцы с момента начала терапии препаратом Тебериф , а также периодически, при отсутствии клинической симптоматики, в ходе дальнейшего лечения определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, а также проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени.

Заболевания щитовидной железы

У пациентов, получающих интерферон бета-1а, иногда могут развиваться или усугубляться имеющиеся патологические изменения щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы непосредственно до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6-12 месяцев с момента его начала. Если до начала лечения функция щитовидной железы в норме, то периодические исследования ее функции не требуются, однако их проведение необходимо при появлении клинических признаков дисфункции щитовидной железы.

Выраженные нарушения функции почек и выраженная миелосупрессия

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Нейтрализующие антитела

У пациентов, получающих интерфероны бета, возможно образование нейтрализующих антител. Клинические данные позволяют предположить, что после 24-48 месяцев лечения интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг примерно у 13-14% (24% для дозы 22 мкг) пациентов в сыворотке крови появляются нейтрализующие антитела на интерферон бета-1а. Присутствие антител связывают со снижением эффективности лечения, что подтверждается МРТ исследованием и клиническими показателями. Полная клиническая значимость выработки нейтрализующих антител еще недостаточно изучена.

Образование нейтрализующих антител связывают с реакцией на наличие различных форм интерферона бета. Если у пациента недостаточно хороший ответ на терапию препаратом Тебериф , и это связано с устойчивым наличием нейтрализующих антител, врач должен оценить целесообразность продолжения терапии интерфероном. Использование различных методов для обнаружения антител в сыворотке и определения их характеристик ограничивает возможность сравнения иммуногенности различных препаратов.

Другие формы рассеянного склероза

По неамбулаторным пациентам, страдающим рассеянным склерозом, доступны лишь отдельные данные по безопасности и эффективности препарата. Использование интерферона бета-1а у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом до настоящего времени не изучалось, поэтому препарат не должен применяться при данном заболевании.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции со стороны ЦНС на проводимую терапию интерферонами (см. "Побочное действие") могут влиять на способность к управлению автомобилем и техникой.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата Стриверди Респимат .

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект бета-адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект препарата Стриверди Респимат или противодействовать этому эффекту. Поэтому Стриверди Респимат следует применять вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие препарата Стриверди Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Одновременное применение препарата Стриверди Респимат с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза, однако это не влияло на безопасность; коррекции дозы не требуется.

Специально спланированные клинические исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводились. Однако известно, что в организме людей и животных интерфероны снижают активность цитохром-Р450-зависимых ферментов печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450 печени, например, с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Систематическое изучение взаимодействия интерферона бета-1а с кортикостероидами или АКТГ не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность получения больными рассеянным склерозом интерферона бета-1а и кортикостероидов или АКТГ во время обострений заболевания.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Лечение: прекращение применения препарата, проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Рекомендовано применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.