Суглат и Флуконорм

Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля: в качестве монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физической нагрузки; в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая метформин, пиоглитазон, производные сульфонилмочевины, ингибиторы ДПП-4, инсулин (± ингибитор ДПП-4), метформин с ситаглиптином, ингибиторы α-глюкозидазы (α-ГИ), натеглинид, аналоги ГПП-1 (в т.ч. в комбинации с производными сульфонилмочевины), при отсутствии адекватного гликемического контроля.

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Внутрь в начальной дозе 50 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 100 мг (2 таблетки по 50 мг).

При одновременном применении с препаратами инсулина или препаратами, усиливающими секрецию инсулина (такими как производные сульфонилмочевины), для снижения риска гипогликемии следует снизить дозу инсулина или препаратов, стимулирующих его секрецию (таких как производные сульфонилмочевины).

Внутрь. Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капс. по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг (4-8 капс. по 50 мг) 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 200 мг (4 капс. по 50 мг) в сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг (8 капс. по 50 мг) в первые сутки, а затем — по 200 мг (4 капс. по 50 мг). При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 150 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 150 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 150-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг (8 капс. по 50 мг) 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капс. по 150 мг) 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю, лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для полного замещения ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес, соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 -400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиоидомикозе; 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе; 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных C_ss^max.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК <50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек:

Флуконазол выводится в основном почками в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу до 400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Повышенная чувствительность к ипраглифлозину; тяжелый кетоацидоз, диабетическая кома или прекома; тяжелые инфекционные заболевания, периоперативный период, серьезные операции и травмы; тяжелое нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе, вследствие возможного снижения гипогликемического эффекта; тяжелая печеночная недостаточность; беременность; период грудного вскармливания; дети в возрасте до 18 лет.

• одновременный прием терфенадина или астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям;
• детский возраст до 3 лет;

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность; одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств; алкоголизм; потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция половых органов (вульвовагинальный кандидоз, генитальный зуд и другие инфекции половых органов).

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, жажда; нечасто - чувство голода; частота неизвестна - кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - диабетическая ретинопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, сыпь; нечасто - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - поллакиурия (или полиурия), инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ: часто - уменьшение массы тела.

Общие реакции: нечасто - астения.

Со стороны пищеварительной системы: изменения вкуса, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, редко — нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности щелочной фосфатазы), в т.ч. тяжелое.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко — судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). SGLT2 - основной транспортный белок, участвующий в обратном захвате глюкозы в проксимальных почечных канальцах и ее активном переносе из просвета канальца в кровь против градиента концентрации. Ипраглифлозин обладает в 254 раза большей избирательной ингибирующей активностью в отношении SGLT2 в сравнении с SGLT1 (концентрация полумаксимального ингибирования (ИК₅₀) ипраглифлозина в отношении SGLT2 и SGLT1 составляет 7.38 и 1880 нмоль/л соответственно).

Путем выраженного ингибирования SGLT2, экспрессируемого в проксимальном канальце нефрона почки, ипраглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и уменьшает почечный порог глюкозы, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и инсулиннезависимому снижению повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Количество выделяемой почками глюкозы зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Повышение экскреции глюкозы с мочой при ингибировании SGLT2 также приводит к умеренному осмодиурезу и диуретическому эффекту, что способствует снижению систолического и диастолического АД. В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано, что повышение экскреции глюкозы с мочой приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

После приема внутрь ипраглифлозин быстро всасывается. Как у здоровых людей, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ипраглифлозина в плазме после однократного и многократного приема увеличивается дозозависимым образом. После приема ипраглифлозина натощак C_max препарата в плазме крови достигается в течение 1.1-2.3 ч. Абсолютная биодоступность при однократном приеме дозы 100 мг составляет 90.2%.

При приеме препарата в дозе 50 мг перед приемом богатой жирами пищи отмечалось увеличение C_max ипраглифлозина в 1.23 раза и сокращение времени ее достижения (T_max) на 0.6 ч; значение AUC не изменялось. При применении после приема пищи с высоким содержанием жиров C_max ипраглифлозина снижалась в 0.82 раза, а T_max увеличивалось на 0.9 ч; значение AUC не изменялось.

Связывание ипраглифлозина с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет 94.6-96.5% и сопоставимо у здоровых людей и лиц с сахарным диабетом 2 типа.В равновесном состоянии средний V_d после в/в введения в дозе 25 мг составляет 127 л, что свидетельствует об обширном распределении ипраглифлозина в тканях.

Ипраглифлозин подвергается значительному метаболизму в организме человека, преимущественно в печени. В плазме крови, моче и фекалиях идентифицировано 7 метаболитов: 5 глюкуронидов, S-оксид и сульфат ипраглифлозина. Основным путем метаболизма ипраглифлозина является глюкуронирование при участии УДФ- глюкуронилтрансфераз (главным образом UGT2B7, в меньшей степени UGT2B4, UGT1А8 и UGT1A9) с образованием, главным образом, основного метаболита 2’-O-Р-глюкуронида ипраглифлозина.

Ипраглифлозин и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. После однократного или многократного приема ипраглифлозина внутрь в дозах 50 и 100 мг средний терминальный T_1/2 варьирует от 11.7 до 19.9 ч. Общий клиренс составляет 10.9 л/ч, при этом почечный клиренс составляет около 0.1 л/ч. После в/в введения ипраглифлозина только 1.32% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Во всех исследованиях доля выведения неизмененного ипраглифлозина почками была низкой (<2% от принятой дозы).

При исследовании массового баланса после приема внутрь 100 мг ¹⁴С-ипраглифлозина большая часть радиоактивности (84.4%) выводилась почками и через кишечник через 48 ч; через 144 ч соотношение выведенной радиоактивности составляло 67.9% почками и 32.7% - через кишечник.

В диапазоне доз от 1 до 600 мг AUC увеличивается пропорционально дозе, в то время как C_max возрастает в меньшей.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность — 90%. C_max после приема внутрь натощак 150 мг составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч после приема, T_1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень C_ss^max достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% C_ss^max, ко второму дню. Очевидный V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекции, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода.

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан: детский возраст до 3-х лет.

У детей старше 3 лет, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут.

Ипраглифлозин не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. вероятно, что у данной категории пациентов препарат будет неэффективен. Во время лечения ипраглифлозином возможно ухудшение функции почек. При применении ипраглифлозина может наблюдаться повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, а также снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Перед началом лечения ипраглифлозином необходимо оценить функцию почек, а также периодически контролировать ее в процессе лечения.

В период лечения рекомендуется адекватная гидратация и мониторинг ОЦК (в т.ч. физикальное обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включающие показатели функции почек, электролитный состав).

При появлении симптомов кетоацидоза, таких как тошнота и рвота, потеря аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, повышенная утомляемость, нарушение дыхания, нарушение сознания или другие симптомы, необходимо рассмотреть вопрос о проведении лабораторных анализов (включая определение кетоновых тел в крови и моче). При диагностировании диабетического кетоацидоза лечение ипраглифлозином следует прекратить и начать адекватную поддерживающую терапию для нормализации состояния пациента.

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение физиологических функций, а также выше риск дегидратации, поэтому лечение ипраглифлозином у данной категории пациентов следует проводить под тщательным наблюдением.

Во время лечения ипраглифлозином могут развиваться грибковые инфекции половых органов. Поэтому следует проводить тщательное обследование пациентов на предмет признаков и симптомов инфекций половых органов. При появлении признаков и симптомов грибковых инфекций половых органов необходимо проведение соответствующей терапии.

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 отмечалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (прежде всего пальцев стопы). Неизвестно, является ли этот эффект специфическим для всего фармакологического класса. Важно консультировать всех пациентов с сахарным диабетом по стандартному профилактическому уходу за ступнями.

Для снижения риска возникновения гипогликемии при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, препаратами сульфонилмочевины), необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы инсулина или препаратов, стимулирующих секрецию инсулина

Во время лечения ипраглифлозином могут развиваться инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Следует проводить тщательное обследование пациентов для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при необходимости, проводить соответствующее лечение.

В связи с механизмом действия у пациентов, принимающих ипраглифлозин, будут положительными результаты анализа на наличие глюкозы в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о негативном влиянии ипраглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Ожидается, что ипраглифлозин не будет оказывать влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами, или данное влияние будет минимальным.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии, особенно при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, производными сульфонилмочевины), а также повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, например, головокружения и артериальной гипотензии.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Добавление многократного приема ипраглифлозина к многократному приему метформина приводило к увеличению экскреции глюкозы с мочой.

Влияние ипраглифлозина на изменения электролитного состава и объема мочи, вызванные применением "петлевого" диуретика фуросемида, было незначительным непродолжительным.

Ипраглифлозин может усиливать эффекты диуретиков, а также увеличивать риски, связанные с их применением, например, риск дегидратации и артериальной гипотензии. Применение инсулина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины) может быть причиной развития гипогликемии. В связи с этим для снижения риска развития гипогликемии при одновременном применении ипраглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение дозы инсулина и препаратов, стимулирующих его секрецию.

Ипраглифлозин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с помощью фермента UGT2B7 и в меньшей степени с участием ферментов UGT2B4, UGT1A8 и UGT1А9. В исследованиях in vitro было показано, что ипраглифлозин является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp), но не белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2). Ипраглифлозин не является субстратом переносчиков веществ внутрь клетки, таких как ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 и ОСТ2.
Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами или индукторами UGT не проводились. Предполагалось, что совместное применение ингибиторов UGT приведет к увеличению экспозиции ипраглифлозина, однако это не рассматривается как проблема безопасности, поскольку суточные дозы до 300 мг хорошо переносились пациентами. Индукторы UGT могут уменьшать эффекты ипраглифлозина. Таким образом, если ипраглифлозин применяется совместно с индукторами UGT, необходимо контролировать клиническую эффективность, и при необходимости рассмотреть вопрос о повышении дозы ипраглифлозина с 50 мг до 100 мг.

Прием ипраглифлозина 300 мг 1 раз/сут усиливал эффект метформина (AUC) в 1.18 раза, что клинически не значимо.

При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает T_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина, цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме на 40%.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем возрастает риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.