Сульфасалазин и Этанерцепт ПСК

Неспецифический язвенный колит (лечение обострений и поддерживающая терапия в фазе ремиссии); болезнь Крона (легкие и среднетяжелые формы в фазе обострения); ревматоидный артрит; ювенильный ревматоидный артрит.

Лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии).

Лечение умеренного и тяжелого активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 2-17 лет (при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата).

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых (при неэффективности БПВП).

Для уменьшения симптомов у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (при неэффективности стандартной терапии).

Лечение умеренно выраженного или тяжелого псориаза у взрослых (при наличии противопоказаний или непереносимости другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию).

Лечение детей в возрасте 6 лет и старше с хроническим тяжелым псориазом (при непереносимости или недостаточной эффективности другой системной терапии или фототерапии).

Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона: при приеме внутрь у взрослых применяют после еды: в 1-й день по 500 мг 4 раза/сут; во 2-й день по 1 г 4 раза/сут; в 3-й и последующие дни по 1.5-2 г 4 раза/сут. После стихания острых клинических симптомов применяют поддерживающую дозу по 500 мг 3-4 раза/сут в течение нескольких месяцев. Детям в возрасте 5-7 лет - по 250-500 мг 3-6 раз/сут, старше 7 лет - по 500 мг 3-6 раз/сут.

Ревматоидный артрит: взрослым в течение первой недели - по 500 мг 1 раз/сут; в течение 2 недели - по 500 мг 2 раза/сут; в течение 3 недели - по 500 мг 3 раза/сут. Терапевтическая доза составляет 1.5-3 г/сут. Курс лечения - 6 мес и более. Детям в возрасте старше 6 лет - 30-50 мг/кг/сут в 2-4 приема; для детей старше 16 лет максимальная суточная доза составляет 2 г.

Вводят п/к. Разовая доза для взрослых составляет 50 мг, для детей в возрасте от 2 до 17 лет - 800 мкг/кг (но не более 50 мг/нед.). Кратность введения и длительность применения зависят от показаний и переносимости лечения.

Порфирия, анемия, выраженные нарушения функции печени, выраженные нарушения функции почек, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, детский возраст до 5 лет, период лактации; повышенная чувствительность к сульфаниламидам и производным салициловой кислоты.

Сепсис или состояния с повышенным риском его развития; тяжелые активные инфекции, включая хронические или локализованные инфекции; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к этанерцепту.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, шум в ушах, атаксия, судороги, нарушения сна, галлюцинации, периферическая невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, гепатит, панкреатит.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный пневмонит и другие поражения легочной ткани.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны репродуктивной системы: преходящие олигоспермия, бесплодие.

Аллергические реакции: кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, злокачественная экссудативная эритема, лихорадка, анафилактический шок.

Прочие: возможно окрашивание в желтый цвет кожи, мочи, мягких контактных линз.

Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, цистит, инфекции кожи, пневмония, флегмона, септический артрит, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции, инфекции мягких тканей и послеоперационных ран; у детей - ветряная оспа с симптомами асептического менингита, аппендицит, гастроэнтерит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А.

Иммунологические реакции: образование аутоиммунных антител, аутоиммунный гепатит, кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, синдром активации макрофагов, антинейтрофильный цитоплазматический серопозитивный васкулит.

Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, включая ангионевротический отек и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, ишемия мозга, депрессия, судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такие как неврит зрительного нерва и поперечный миелит; у детей - депрессия/расстройства личности.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, рвота, холецистит, панкреатит, кровотечение из ЖКТ, аппендицит, аутоиммунный гепатит; у детей эзофагит, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: бурсит, миозит.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь, ухудшение течения псориаза, кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз многоформная эритема; у детей - язвенные поражения кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, ухудшение течения застойной сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: мембранозная гломерулонефропатия, камни в почках.

Общие реакции: лихорадка, астения, периферические отеки, лимфаденопатия; у детей - сахарный диабет 1 типа.

Местные реакции: боль, отек, покраснение.

Малигнизация: описаны случаи развития лимфомы, рака толстой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, внекожный солидный рак, рак кожи (не относящийся к меланоме), меланома, карцинома из клеток Меркеля.

Средство для лечения НЯК, является азосоединением сульфапиридина с салициловой кислотой. Сульфасалазин избирательно накапливается в соединительной ткани кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты, обладающей противовоспалительной активностью, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное действие в отношении Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli.

Иммунодепрессант, ингибитор ФНОα. Представляет собой гибридную димерную белковую молекулу состоящую из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом (CH2 и CH3 области) человеческого IgG1. Продуцируется с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка.

Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми ФНО-рецепторами на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНО-рецептора присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНО-рецепторы регулируют биологическую активность ФНО.

Димерная структура ФНО-рецептора в молекуле этанерцепта обеспечивает его более высокую аффинность к ФНОα, что в свою очередь определяет более выраженное конкурентное ингибирование активности ФНОα, по сравнению с мономерным растворимым ФНО-рецептором, присутствующим в биологических жидкостях. Этанерцепт способен также модулировать биологические ответы, контролируемые другими биологическими активными веществами (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), которые индуцируются или регулируются под влиянием ФНО.

Не вызывает комплемент-опосредованного цитолиза мышиных Т-клеток, экспрессированных ФНО на поверхности клеток. ФНО является эндогенным цитокином, который участвует в нормальном воспалительном и иммунном ответах. ФНО является доминантным цитокином в процессе воспаления при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаруживается в синовиальной жидкости и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, в сыворотке и синовиальной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом. При псориазе инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в псориатических очагах, по сравнению с интактной кожей.

Сульфасалазин плохо абсорбируется в кишечнике (не более 10%). Подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием 60-80% сульфапиридина и 25% 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Связывание с белками плазмы составляет для сульфасалазина - 99%, для сульфапиридина - 50%, для 5-АСК - 43%. В печени сульфапиридин биотрансформируется в основном путем гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов, 5-АСК - путем ацетилирования. T_1/2 сульфасалазина составляет 5-10 ч, сульфапиридина - 6-14 ч, 5-АСК - 0.6-1.4 ч. С калом выводится 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК; 75-91% всосавшегося сульфасалазина выводится почками в течение 3 дней.

После п/к введения этанерцепт абсорбируется медленно. C_max достигается через 48 ч после введения в однократной дозе. Абсолютная биодоступность - 76%. Фармакокинетическая кривая имеет биэкспоненциальный характер. Среднее значение V_d составляет 7.6 л, в равновесном состоянии V_d составляет 10.4 л. Медленно выводится из организма. T_1/2 - около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет 0.066 л/ч. Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и анкилозирующим спондилитом имеет сходный характер.

Применение сульфасалазина при беременности возможно только по строгим показаниям в минимальной эффективной дозе. Если позволяет течение заболевания, рекомендуется отменить сульфасалазин в III триместре беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском возрасте до 5 лет.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, пациентам с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями.

В период лечения рекомендуется употребление повышенного количества жидкости.

В период лечения следует контролировать уровень печеночных ферментов, общий анализ крови и мочи.

Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии и имеющийся риск при необходимости применения этанерцепта у следующих категорий пациентов: с хроническими или рецидивирующими инфекциями; подвергавшихся воздействию туберкулезной инфекции; проживающих или временно находившихся в зонах эндемичных по туберкулезу, микозу; при гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе или бластомикозе; при заболеваниях и состояниях, предрасполагающих к развитию инфекций, например, прогрессирующий или устойчивый к терапии сахарный диабет, обширное хирургическое вмешательство; при алкогольном гепатите среднетяжелого и тяжелого течения, гепатите С; при застойной сердечной недостаточности; состояниях иммунодефицита; нарушениях гематологических показателей, при рассеянном склерозе, неврите зрительного нерва, поперечном миелите.

Перед началом, во время и после окончания лечения этанерцептом следует провести обследование пациента для оценки риска возникновения и наличия инфекций, в т.ч. оппортунистических. Этанерцепт следует отменить при развитии тяжелых инфекций (в т.ч. туберкулеза, микобактериальной инфекции) или сепсиса.

При развитии гематологических нарушений во время лечения этанерцепт следует отменить.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, т.к. во время лечения возможно ухудшение течения данного заболевания.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация инфекции во время лечения этанерцептом; в таких случаях его следует немедленно отменить.

При применении этанерцепта у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому этанерцепт не рекомендуется применять у пациентов с гранулематозом Вегенера.

Не следует применять этанерцепт у пациентов с псориазом одновременно с иммунодепрессантами или фототерапией, т.к. возможно усиление иммунодепрессивного действия.

На фоне лечения этанерцептом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Усиливает действие антикоагулянтов, противоэпилептических и пероральных гипогликемических препаратов, а также побочные эффекты цитостатиков, иммунодепрессантов, гепато- и нефротоксичных препаратов.

При одновременном применении с сульфасалазином повышается токсичность азатиоприна и меркаптопурина.

При одновременном применении с ампициллином или рифампицином уменьшается высвобождение 5-аминосалициловой кислоты из молекулы сульфасалазина в толстой кишке (вследствие подавления под влиянием ампициллина и рифампицина активности анаэробных бактерий, при участии которых происходит данный процесс). В связи с этим возможно уменьшение эффективности сульфасалазина. Полагают, что таким же образом проявляется взаимодействие сульфасалазина с неомицином.

При одновременном применении с дигоксином возможно уменьшение его абсорбции; с талинололом - уменьшается абсорбция талинолола; с фолиевой кислотой - возможно уменьшение абсорбции фолиевой кислоты.

Этанерцепт можно применять в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. В клинических исследованиях при изучении безопасности и эффективности показано, что метотрексат не влияет на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучено. Безопасность и эффективность комбинации с метотрексатом для лечения псориаза не изучена. Этанерцепт следует с осторожностью применять в комбинации с метотрексатом для лечения псориаза.

При одновременном применении этанерцепта и анакинры повышается частота развития тяжелых инфекций, при этом терапевтический эффект не усиливается (данная комбинация нецелесообразна).

Одновременное применение с абатацептом сопровождалось повышением частоты серьезных побочных реакций. Клинических преимуществ данной комбинации не отмечено, поэтому совместное применение не рекомендуется.

При одновременном применении с сульфасалазином наблюдается более выраженное уменьшение количества лейкоцитов, по сравнению с применением каждого из данных активных веществ в отдельности.

Этанерцепт не оказывает существенного влияния на биодоступность дигоксина. Однако в присутствии дигоксина наблюдалось уменьшение биодоступности этанерцепта, которое характеризовалось значительной индивидуальной вариабельностью.