Сумиг и Экстраза

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Для купирования приступа мигрени для приема внутрь доза составляет 100 мг однократно; иногда эффективной может быть доза менее 100 мг; в случае возобновления приступа возможен повторный прием, при этом суточная доза не должна превышать 300 мг. П/к вводят в дозе 6 мг; в случае необходимости повторная инъекция в той же дозе может быть выполнена не ранее чем через 1 ч после первого введения; максимальная суточная доза п/к - 12 мг.

При синдроме Хортона вводят п/к в дозе 6 мг однократно во время приступа; максимальная суточная доза - 12 мг; интервал между инъекциями не менее 1 ч.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия или кратковременное повышение АД, брадикардия или тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Дерматологические реакции: высыпания на коже, эритема, зуд.

Местные реакции: при п/к введении - кратковременная боль в месте инъекции.

Прочие: ощущение тепла, покалывания, боли, давления или сжатия в разных частях тела.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"); часто - повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто - доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.

Средство для лечения мигрени; агонист серотониновых 5-HT₁-рецепторов. Терапевтический эффект суматриптана обусловлен, по-видимому, двумя механизмами: вещество возбуждает серотониновые 5-HT₁-рецепторы гладких мышц сосудов системы сонных артерий и вызывает их сужение. Сонные артерии снабжают кровью ткани головы, в т.ч. мозговые оболочки; с расширением сосудов оболочек мозга связывают возникновение приступов мигрени. Кроме того, суматриптан активирует рецепторы окончаний афферентных волокон тройничного нерва в твердой мозговой оболочке, в результате уменьшается выделение сенсорных нейропептидов. Суматриптан плохо проникает через ГЭБ и согласно данным экспериментов не обладает собственно болеутоляющими свойствами.

Эффект суматриптана обычно наступает через 30 мин после приема внутрь и через 10-15 мин после п/к введения.

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Т_1/2 составляет приблизительно 48 ч.

Клинический опыт применения суматриптана при беременности ограничен, в связи с чем противопоказан к применению.

С осторожностью следует применять в период лактации. Не рекомендуется кормить ребенка грудью в течение 24 ч после приема суматриптана.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Суматриптан не применяют для предупреждения приступов мигрени.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени и почек, а также у пациентов с эпилепсией или другими нарушениями функции головного мозга.

При купировании приступов лечение целесообразно начинать как можно раньше, однако введение суматриптана в период ауры, до появления других симптомов, может не предотвратить возникновение головной боли.

При лечении суматриптаном иногда возникают симптомы, напоминающие приступы стенокардии - боль, чувство сжатия в грудной клетке. В связи с этим суматриптан не следует применять при подозрении на невыявленные заболевания сердца и сосудов, до проведения соответствующего обследования.

В случае отсутствия эффекта на введение первой дозы суматриптана необходимо верифицировать диагноз.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При мигрени, а также на фоне терапии суматриптана, возможно развитие сонливости. Поэтому в период применения пациентам следует с особой осторожностью управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При одновременном применении с солями лития описаны случаи развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении с моклобемидом повышается биодоступность моклобемида при отсутствии клинических проявлений.

При одновременном применении с ризатриптаном возникает риск аддитивной гиперстимуляции серотониновых 5-HT₁-рецепторов; с эрготамином - возможно развитие спазма сосудов.

При одновременном применении препаратов травы зверобоя возможно усиление серотонинергических эффектов и развитие побочных эффектов.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.