Сунвепра и Эрбитукс

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
• с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
• местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Терапию препаратом Эрбитукс необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии.

Перед первым применением препарата Эрбитукс следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов, с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания.

Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии тяжелой кожной реакции (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) применение препарата Эрбитукс необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно продолжить в прежней дозе. В случае повторного развития тяжелой кожной реакции препарат Эрбитукс снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м² - после второй реакции и 150 мг/м²- после третьей реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени

Если тяжелая кожная реакция возникла в четвертый раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2 степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс 5 мг/мл вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс совместим только со стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

• полиэтиленовыми (ПЭ), этилвинилацетатными (ЭВА) или поливинилхлоридными (ПВХ) пакетами для инфузионных растворов;
• полиэтиленовыми (ПЭ), полиуретановыми (ПУ), этилвинилацетатными (ЭВА), поливинилхлоридными (ПВХ) или полиолефиновыми (ПТП) инфузионными системами;
• полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс 5 мг/мл следует разводить следующим способом.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0.9% натрия хлорида): возьмите пакет со стерильным раствором 0.9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Удалите с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона и перенесите в пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения): рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Перенесите набранный объем препарата Эрбитукс в стерильный вакуумный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой: рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Отсоедините иглу и вставьте шприц в шприцевую помпу. Подсоедините инфузионную систему к шприцу, установите и контролируйте скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполните инфузионную систему препаратом Эрбитукс или стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25°С, если раствор готовят как описано выше.

Препарат Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических веществ, поэтому при обращении с ним и при подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8°С.

• препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• одновременный прием с лекарственными средствами:
  • клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
  • которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
  • которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир. дарунавир, фосампренавир;
  • которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
• при наличии противопоказаний к примененю препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

• выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• применение препарата Эрбитукс в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, в пожилом возрасте.

Пpenapaт Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),
алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены и таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

^а - результаты лабораторных исследований были классифицинованы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80% пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10% пациентов; и инфузионные реакции легкой или средней степени выраженности у >10% пациентов, выраженной степени - у >1% пациентов.

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс . Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - асептический менингит.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда - блефарит, кератит (в т.ч. язвенный).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – легочная эмболия; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80% пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15% кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования. Очень редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна - суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию суперинфекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно опасным осложнениям, таким как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипомагниемия; часто - дегидратация, в т.ч. в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто - инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению. Часто - тяжелые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел "Особые указания"), утомляемость.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропении и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины.

При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).

Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG₁, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5-10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3/4% включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0% до 9.6%. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) С_max асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC_0-12ч) составляло 1887 (77) нг×ч/мл и C_min составляло 47.6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция быстрая. С_max асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза/сут. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая С_max и AUC на 34% и 20%, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (T_max) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.

Распределение

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-асунапревир), объем распределения (V_ss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза/сут) и составляет более, чем 99%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После пероралыюго приема здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴С]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревпр, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, T_1/2 асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир и мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹⁴С]- асунапревира. общий клиренс составлял 49.5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Средние значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и С_max было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что КК не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пыо) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max, AUC и С_min асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9.8 и 32.9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22.9, 32.1 и 76.5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследовании выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний V_d цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2.9 л/м² , в диапазоне от 1.5 л/м² до 6.2 л/м²). Среднее значение C_max цетуксимаба в плазме крови составило 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Значение С_max цетуксимаба составляло 155.8 мкг/мл на неделе 3 и 151.6 мкг/мл - на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (С_min) составляли 41.3 мкг/мл и 55/4 мкг/мл соответственно.

В исследовании по комбинированному применению препарата Эрбитукс с иринотеканом С_min цетуксимаба соответствовали 50.0 мкг/мл на неделе 12 и 49.4 мкг/мл - на неделе 36.

Метаболизм

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Выведение

Среднее значение клиренса соответствовало 0.022 л/ч/м² площади поверхности тела. При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным T_1/2 в диапазоне от 70 до 100 часов.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1.2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

EGFR вовлечен в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, т. к. неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2.6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Инфузионно-зависимые, в т.ч. анафилактические, реакции

Часто могут возникать тяжелые инфузионные, в т.ч. анафилактические, реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу.

При развитии тяжелой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс и проведение неотложной терапии при необходимости.

Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее, либо при выполнении последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение АД, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии, например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрестно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-3- галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. возможности использования альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата.

Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких.

Кожные реакции

Кожные реакции наблюдаются очень часто, в результате чего может потребоваться приостановка лечения или отмена (см. подраздел "Рекомендации по коррекции режима дозирования"). В соответствии с рекомендациями клинической практики для профилактики кожных реакций предлагается пероральный прием (6-8 недель) препаратов тетрациклина и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом. Для лечения кожных реакций применялись местно ГКС от умеренно до высокоактивных или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний легких, включая летальные исходы, в большинстве случаев у пациентов из японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких Эрбитукс должен быть отменен и назначено соответствующее лечение.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови

Прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови может приводить к тяжелой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата. Кроме этого, может наблюдаться гипокалиемия, как осложнение диареи. Возможно также развитие гипокальциемии. При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины частота тяжелой гипокальциемии может возрастать.

Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала лечения и периодически во время лечения препаратом Эрбитукс . При необходимости проводится соответствующая заместительная терапия.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

Пациенты, получающие препарат Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может приводить к инфекционным осложнениям, в частности фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг, особенно при наличии повреждений кожи, мукозита или диареи, которые могут увеличивать риск развития инфекций.

Сердечно-сосудистые нарушения

При лечении ПРГШ и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных средств, например фторпиримидинов.

Нарушение со стороны органа зрения

При применении цетуксимаба наблюдались случаи кератита (в т.ч. язвенного). Пациентам с симптомами или признаками кератита рекомендуется консультация офтальмолога.

В случае кератита следует тщательно оценить пользу/риск и целесообразность продолжения лечения препаратом Эрбитукс . В случае язвенного кератита лечение препаратом Эрбитукс следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с указанием в анамнезе на кератит (вт.ч. язвенный) или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS

Препарат Эрбитукс не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.

Особые группы пациентов

В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т. е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1.5 раза, активность трансаминаз - в ≤5 раз, концентрация билирубина - в ≤1.5 раза выше ВГН).

Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей:

• концентрация гемоглобина <9 г/дл;
• количество лейкоцитов <300 мм³;
• абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³;
• количество тромбоцитов <100000/мм³.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Использование в педиатрии

Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

^b- рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1

В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "↑", клинически значимое понижение концентрации - как "↓" и отсутствие клинически значимых изменении - как "↔".

Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов

При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел "Особые указания").

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжелой диареи.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м² площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения в дозах более 250 мг/м² площади поверхности тела.