Сунвепра и Таривид

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;
• с препаратами даклатасвир, пэгитерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Таривид предназначен для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к офлоксацину микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (за исключением случаев пневмококковой инфекции)*;
• инфекции уха, горла, носа (за исключением случаев острого тонзиллита)*;
• инфекции брюшной полости и желчевыводящих путей;
• инфекции почек, мочевыводящих путей, предстательной железы, уретры (гонококковой природы);
• инфекции в гинекологии;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия (только инъекционная форма);
• предотвращение инфекций у больных с пониженным иммунным статусом (например, нейтропения).

*Так как некоторые штаммы микроорганизмов умеренно чувствительны к офлоксацину, препарат не следует назначать как средство первого выбора для лечения пневмоний, вызванных пневмококками, а также острых тонзиллитов (β-гемолитический стрептококк).

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг 2 раза/сут независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг 2 раза/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Применяется в/в. Доза, назначение и длительность терапии зависят от тяжести инфекционного заболевания, чувствительности патогенов, состояния больного и функции почек.

Дозировка у взрослых с нормальной функцией почек

Обычная доза для пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными к препарату микроорганизмами, составляет 200 мг (в/в) 2 раза/сут с интервалом 12 ч (суточная доза - 400 мг). При суточной дозе, превышающей 400 мг, следует разделить ее на две равные части и принимать 2 раза/сут через одинаковые промежутки времени. Дозы, не превышающие 400 мг, могут назначаться 1 раз/сут, предпочтительно по утрам.

Суточная доза может быть увеличена до 600 мг в случае лечения тяжелых инфекций или у больных с избыточной массой тела.

Дозировка у взрослых с нарушенной функцией почек

Офлоксацин выводится преимущественно почками. Доза должна быть уменьшена у пациентов с нарушенной функцией почек.

В случаях, когда нет возможности определить КК, его можно высчитать по уровню креатинина сыворотки, используя формулу Кокрофта для взрослых:

Для мужчин:

КК (мл/мин) = масса тела (кг)×(140-возраст)/72×креатинин (мг%) или

КК (мл/мин) = масса тела (кг)×(140-возраст)/0.814×креатинин (ммоль/л)

Для женщин:

КК (мл/мин) = 0.85×показатель у мужчин

Дозировка у больных с печеночной недостаточностью

Рекомендуется не превышать максимальную суточную дозу офлоксацина - 400 мг.

Дозировка у пожилых больных

Возраст больного не требует особой коррекции дозы офлоксацина.

Раствор офлоксацина предназначен только для медленного в/в-капельного введения; препарат вводится 1 или 2 раза в сутки. Время инфузий должно быть не менее 30 минут на каждые 200 мг офлоксацина. Это следует особенно учитывать при применении офлоксацина совместно с гипотензивными средствами и средствами для наркоза из группы барбитуратов. Начатое лечение офлоксацином в виде внутривенных инфузий через несколько дней может быть продолжено в виде приема препарата внутрь в той же дозировке, если позволяет состояние больного.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Как и при терапии антибиотиками, прием офлоксацина должен продолжаться в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры тела или при наличии подтверждения эрадикации бактериального агента.

Рекомендуется контролировать концентрации офлоксацина в сыворотке у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у больных, находящихся на гемодиализе.

• препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• у пациентов со средней степенью и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• одновременный прием с лекарственными средствами:
  • клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
  • которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforalum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
  • которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир. дарунавир, фосампренавир;
  • которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.
• при наличии противопоказаний к примененю препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

• эпилепсия;
• поражения центральной нервной системы с пониженным судорожным порогом (после черепно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных процессов в области центральной нервной системы (ЦНС);
• поражения сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период лактации;
• повышенная чувствительность к офлоксацину, другим хинолонам или компонентам препарата.

С осторожностью: у больных с атеросклерозом сосудов головного мозга, нарушением кровообращения (в анамнезе), хронической почечной недостаточностью, органическими поражениями ЦНС, с удлинением интервала QT.

Пpenapaт Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%),
алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены и таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

^а - результаты лабораторных исследований были классифицинованы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Представленная ниже информация основана на данных клинических исследований и на широком пост-маркетинговом опыте применения препарата.

Использовался следующий рейтинг частоты развития побочных эффектов: очень широко распространенные: 10%, широко распространенные: 1 %-10%, нечасто встречающиеся: 0.1%- 1%, редкие: 0.01%-0.1 %, очень редкие: менее 0.01%, отдельные случаи.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции со стороны кожи и слизистых: нечасто встречающиеся - зуд, сыпь, жжение в глазах, сухой кашель, ринит; редкие - крапивница, ангионевротический отек, удушье/бронхослазм; гиперемия, потоотделение, пустулярная сыпь; очень редкие - анафилактический/анафилактоидный шок, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, стойкая лекарственная сыпь, сосудистая пурпура, васкулит, который в исключительных случаях может приводить к некрозу кожи; отдельные случаи - синдром Стивенса-Джонсона, тяжелое удушье.

Со стороны ЖКТ: нечасто встречающиеся - боли в животе, диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита; редкие - анорексия, метеоризм, энтероколит, который может в отдельных случаях быть геморрагическим; очень редкие - псевдомембранозный колит.

Со стороны ЦНС: нечасто встречающиеся - возбуждение, головокружение, головная боль, нарушения сна/бессонница; редкие - психотические реакции (например, галлюцинации), тревожное состояние, спутанность сознания, кошмарные сновидения, депрессия, сонливость, нарушения периферической чувствительности, такие как парестезия, нарушения вкуса и обоняния, нарушения зрения; очень редкие - нарушения слуха, такие как шум в ушах или потеря слуха, эпилептические припадки, экстрапирамидные расстройства или другие расстройства мышечной координации, гипестезия, тремор, судороги; отдельные случаи - психотические реакции, сопровождающиеся опасным для пациента поведением, включая склонность к суициду, повышение внутричерепного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редкие - гипотония, тахикардия. Во время в/в-капельного введения офлоксацина могут наблюдаться тахикардия и снижение АД. Так, снижение АД в очень редких случаях может быть выраженным. В случае заметного снижения АД в/в-капельное введение должно быть немедленно остановлено.

Со стороны костно-мышечной системы: редкие - тендинит; очень редкие - артралгия, миалгия, разрыв сухожилия (т.е. ахиллова сухожилия); как при применении других фторхинолонов этот побочный эффект может наблюдаться в пределах 48 ч после начала лечения и может быть билатеральным; отдельные случаи - рабдомиолизис (острый некроз скелетных мышц) и/или миопатия, мышечная слабость, которая может иметь особенно важное значение у пациентов с тяжелой псевдопаралитической миастенией.

Со стороны печени: редкие - повышение печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ЛДГ, ГГТ и/или ЩФ) и/или билирубина; очень редкие - холестатическая желтуха; отдельные случаи - гепатит, который может быть тяжелым.

Со стороны почек: редкие - увеличение уровня креатинина сыворотки, повышение концентрации мочевины; очень редкие - острая почечная недостаточность; отдельные случаи - интерстинальный нефрит.

Со стороны периферической крови: очень редкие - анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; агранулоцитоз, отдельные случаи - панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения.

Прочие: часто встречающиеся - боль и покраснение в месте в/в введения и флебит; нечасто встречающиеся - развитие вторичной инфекции, вызываемой устойчивыми к препарату микроорганизмами и грибами; отдельные случаи - аллергический пульмонит, острые приступы порфирии у пациентов с порфирией, гипогликемия у больных с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими препаратами.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование) для 1а составляет 0.7-1.8 нМ; для 1b: ИК50=0.3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3а: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1.6, 1.7 и 0.9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1а, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50% снижение, ЭК50) 4, 1.2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1.8 до 7.6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликанах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликопы, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз).

Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M+R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168K на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0.7% (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2% (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168Е/N). связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациенток, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79%) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61%) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b c неэффективностью терапии.

Противомикробный препарат из группы фторхинолонов широкого спектра действия. Действует бактерицидно. Механизм действия офлоксацина связан с блокадой фермента ДНК-гиразы в бактериальных клетках.

Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов: Aeromonas hydrophila, Branhamella catarrhalis, Brucella spp., Clostridium perfringens, Esherichia coli, Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Yersinia spp., Providencia spp., Haemophilus influenzae and parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Plesiomonas, Legionella, Shigella spp., Proteus spp., включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris (indole + и indole -), Moraxella morganii, Klebsiella spp., включая Klebsiella pneumoniae, Helicobacter pylori, Mycoplasma spp., Vibrio spp., Gardnerella vaginalis. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Chlamydia trachomatis, Staphylococcus aureus methi-S, Staphylococcus coagulase negative. Умеренно чувствительны к офлоксацину Acinetobacter spp., Ureaplasma urealyticum, Bacteroides fragilis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Chlamidia psittaci, анаэробные грамположительные кокки, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas spp, Streptococcus spp. (особенно бета-гемолитический).

К офлоксацину нечувствительны Acinetobacter braumanmii, Clostridium difficile, Enterococci, Listeria monocytogenes, Staphylococci methi-R, Nocardia spp..

Офлоксацин неактивен в отношении Treponema pallidum.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) С_max асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC_0-12ч) составляло 1887 (77) нг×ч/мл и C_min составляло 47.6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция быстрая. С_max асунапревира наблюдается через 1-4 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза/сут. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9.3%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая С_max и AUC на 34% и 20%, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (T_max) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1.5 ч, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2.5 ч.

Распределение

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асупапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим в/в введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-асунапревир), объем распределения (V_ss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза/сут) и составляет более, чем 99%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После пероралыюго приема здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴С]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7.5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревпр, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, T_1/2 асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир и мягких капсулах 100 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹⁴С]- асунапревира. общий клиренс составлял 49.5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Средние значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и С_max было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что КК не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пыо) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max, AUC и С_min асунапревира были значительно повышены (в 5.0, 9.8 и 32.9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22.9, 32.1 и 76.5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследовании выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Биодоступность Таривида составляет практически 100%. C_max препарата в плазме крови после в/в введения 200 мг (за 0.5 ч) составляет 5 мг/мл и достигается через 0.5 ч.

При курсовом назначении офлоксацина концентрация в сыворотке существенно не изменяется (коэффициент мультипликации приблизительно составляет 1.5). Связывание белками плазмы составляет 25%.

Метаболизируется в печени около 5% препарата с образованием двух основных метаболитов: N -оксид офлоксацина и диметилофлоксацина.

T_1/2 - 5 ч. До 90% препарата выводится почками в неизмененном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью пропорционально снижению клиренса креатинина увеличивается период полувыведения, снижается общий и почечный клиренс.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1.2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

У пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью, с учетом состояния функции почек.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности АЛТ и ACT по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2.6 раза составляла 1%. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что офлоксацин выводится в основном через почки, у пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы офлоксацина.

Предотвращение фотосенсибилизации

В период лечения офлоксацином, в связи с риском возникновения фотосенсибилизации, следует избегать воздействия яркого солнечного света и ультрафиолетовых лучей.

Вторичная инфекция

Как и при лечении другими антибиотиками, прием офлоксацина, особенно длительный, может вызвать вторичную инфекцию, связанную с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов. Необходима повторная оценка состояния пациента. Если вторичная инфекция возникает во время терапии, необходимо принимать соответствующие меры.

Псевдомембранозный колит

Появление диареи, особенно в тяжелой форме, персистирующей и/или с примесью крови, во время или после лечения офлоксацином может быть проявлением псевдомембранозного колита. При подозрении на развитие псевдомембранозного колита лечение офлоксацином должно быть немедленно прекращено, и соответствующая специфическая антибактериальная терапия (например, ваякомицин внутрь, тейкопланин внутрь или метронидазол) должна быть назначена безотлагательно. В этой клинической ситуации противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику кишечника.

Пациенты, предрасположенные к возникновению эпилептических припадков

Как и другие хинолоны, офлоксацин должен с особой осторожностью назначаться больным, предрасположенным к развитию эпилептических припадков (больные с повреждением ЦНС в анамнезе, принимающие фенбуфен и подобные нестероидные противовоспалительные препараты или препараты, понижающие порог судорожной активности, например, теофиллин).

Тендинит

Тендинит, возникающий очень редко, может иногда приводить к разрыву сухожилий, преимущественно Ахиллова сухожилия, особенно у пожилых пациентов. В случае появления признаков тендинита (воспаление сухожилия), рекомендуется немедленно прекратить лечение, произвести иммобилизацию Ахиллова сухожилия и обеспечить консультацию ортопеда.

Удлинение интервала QT

Необходима определенная осторожность при приеме фторхинолонов, включая офлоксацин, у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как:

• пожилой возраст;
• некорректируемый дисбаланс электролитов (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• врожденное удлинение интервала QT;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия)
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (IA и III классы антиаритмических препаратов, трициклические антидепрессанты, макролиды).

Миастения

Офлоксацин может приводить к ухудшению течения миастении.

Порфирия

Возможно учащение приступов порфирии. Во время лечения офлоксацином возможно появление ложноположительных результатов при определении опиатов и порфиринов в моче.

Прочее

Офлоксацин препятствует выделению Mycobacterium tuberculosis, приводя к ложноотрицательным результатам при бактериологической диагностике туберкулеза.

Также в период лечения не рекомендуется употреблять этанол.

При применении препарата женщинам не рекомендуется использовать гигиенические тампоны с связи с повышенным риском развития молочницы.

Офлоксацин не является препаратом выбора при пневмонии, вызванной пневмококками.

Не показан при лечении острого тонзиллита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции, например: головокружение, сонливость и расстройства зрения могут снижать реакцию и способность к концентрации и в связи с этим повысить риск в ситуациях, в которых наличие этих способностей особенно важно (например при управлении автомобилем или другими механизмами).

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

^b- рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1

В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как "↑", клинически значимое понижение концентрации - как "↓" и отсутствие клинически значимых изменении - как "↔".

Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов

Антациды, содержащие гидроокиси алюминия (включая сукральфат) и магния, фосфат алюминия, цинк, железо способны уменьшить абсорбцию таблеток офлоксацина. При приеме антацидов и офлоксацина между их приемом следует соблюдать приблизительно двухчасовой интервал.

При одновременном использовании антагонистов витамина К необходим контроль за свертывающей системой крови.

Офлоксацин может незначительно увеличивать сывороточные концентрации глибенкламида при одновременном использовании.

В случае использования высоких доз препаратов при совместном назначении хинолонов и других лекарственных средств, выводящихся с помощью почечной тубулярной секрецию, таких как пробенецид, циметидин, фуросемид или метотрексат, возможно повышение их сывороточных концентраций вследствие взаимного нарушения выведения.

В клинических исследованиях не выявлено фармакокинетического взаимодействия офлоксацина с теофиллином. Однако, заметное понижение порога судорожной активности могло наблюдаться при назначении хинолонов в сочетании с теофиллином, фенбуфеном или другими нестероидными противовоспалительными препаратами, а так же другими препаратами, понижающим порог судорожной активности.

К офлоксацину умеренно чувствительны Mycobacterium tuberculosis, что может приводить к ложно-отрицательным результатам при бактериологической диагностике туберкулеза.

Во время лечения офлоксацином возможно появление ложно-положительных результатов при определении опиатов и порфиринов в моче.

При назначении совместно с нестериодными противовоспалительными средствами, производными нитроимидазола и метилксантинов повышается риск развития нейротоксических эффектов.

При одновременном назначении с глюкокортикостероидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При назначении с лекарственными средствами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

Указания по совместимости

Гепарин не следует смешивать с офлоксацином ввиду риска преципитации. Возможно использование следующих инфузионных растворов: 0.9% раствор хлорида натрия, раствор Рингера, 5% раствор глюкозы.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Наиболее важными симптомами передозировки являются симптомы со стороны ЦНС: головокружение, спутанность сознания, заторможенность, дезориентация, сонливость, а также реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота.

В случае передозировки рекомендуется провести промывание желудка (относится к таблеткам) и симптоматическую терапию. Специфического антидота не существует.