Сутент и Циталопрам

• гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;
• нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Депрессии различного генеза (эндогенные и экзогенные); аффективные (депрессивные, биполярные, дистимические) расстройства; смешанные тревожно-депрессивные расстройства; тревожно-фобические расстройства (фобические, панические, обсессивно-компульсивные, генерализованные тревожные, посттравматические стрессовые расстройства); соматизированное расстройство; психосоматические заболевания с вегетативной дисфункцией (в т.ч. вегетативная дисфункция сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, ЖКТ, мочеполовой системы); сосудистые деменции с депрессивными симптомами; депрессивные расстройства у женщин (предменструальная дисфория, депрессия беременных, послеродовая депрессия, депрессия в пременопаузе); расстройства приема пищи (анорексия, булимия); депрессии при алкоголизме; депрессии у пожилых людей.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Нерезектабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания: рекомендуемая доза препарата составляет 37.5 мг ежедневно без перерыва.

Если прием препарата был пропущен, не следует восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу препарата следует принять на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12.5 мг. Суточная доза должна быть не более 75 мг, но не менее 25 мг у пациентов с гастроинтестинальными и почечно-клеточными опухолями. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сутент должна составлять не более 50 мг/сут.

Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней АСТ и/или АЛТ, превышающих ВГН менее чем в 2.5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Циталопрам принимают внутрь один раз в сутки (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости). Препарат можно применять в любое время суток вне зависимости от приема пищи, желательно принимать препарат в одно и то же время суток.

Депрессия

Терапию депрессии начинают с приема 20 мг циталопрама в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и тяжести депрессии доза может быть увеличена до максимальной - 40 мг в сутки.

Паническое расстройство

При панических расстройствах в течение 1 недели рекомендуемая доза - 10 мг в сутки, затем доза повышается до 20 мг в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной реакции больного, в дальнейшем может быть увеличена до 40 мг в сутки.

Пациенты в возрасте 65 лет старше

Рекомендуемая суточная доза для пожилых составляет 10-20 мг. В зависимости от индивидуальной реакции и тяжести депрессии доза может быть повышена максимум до 20 мг в сутки.

Нарушенная функция почек

При хронической почечной недостаточности слабой и умеренной степени выраженности коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность в выборе дозы.

Нарушенная функция печени

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью начальная доза составляет 10 мг в сутки в течение первых двух недель. В зависимости от реакции доза может быть увеличена до 20 мг в сутки. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется крайняя осторожность в выборе дозы.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 начальная доза составляет 10 мг в сутки в течение двух недель. В зависимости от реакции доза может быть увеличена до 20 мг в сутки.

Продолжительность лечения

Эффект проявляется через 2-4 недели, продолжительность курса лечения определяется состоянием пациента, эффективностью и переносимостью проводимой терапии и составляет в среднем 6 месяцев.

Особенности действия препарата при его отмене

Симптоматика, которая может отмечаться при резкой отмене циталопрама, не является характерной. Это чаще всего головокружение, головная боль, парестезии, нарушение сна, астения, нервозность, тремор, тошнота и/или рвота.

В случае завершения лечения циталопрам необходимо отменять постепенно в течение нескольких недель, чтобы избежать синдрома "отмены". В большинстве случаев для этого достаточно примерно 2-х недель, но в каждом отдельном случае врач решает этот вопрос индивидуально: для некоторых пациентов может понадобиться срок 2-3 месяца или более.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена);
• повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

• повышенная чувствительность к циталопраму или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата;
• циталопрам не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (МАО), в том числе селегилином, моклобемидом, линезолидом (антибиотик), а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама;
• циталопрам противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (в частности, с пимозидом), а так же при врожденном удлинении интервала QT;
• детский возраст до 18 лет является противопоказанием для применения циталопрама, так как эффективность и безопасность его применения в этом возрасте не установлена.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями, связанными с лечением Сутентом, являлись: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и артериальная гипертензия (0.4%).

У пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой в 2% случаев наблюдались венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов.

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%). У 5 из 7 отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени.

Наиболее частыми побочными реакциями всех степеней, связанными с лечением препаратом Сутент (>20% случаев), являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения.

У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией препаратом Сутент , были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях, по крайней мере, у >5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты и степени тяжести: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи).

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.

Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Результаты постмаркетингового исследования

Во время применения сунитиниба после его регистрации были зафиксированы следующие нежелательные явления.

Со стороны органов кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Со стороны органов дыхания: сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения препарата были зафиксированы редкие случаи гипертиреоза с переходом в гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: сообщается о реакциях гиперчувствителыюсти, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Со стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны нервной системы: имеются сообщения о случаях расстройств вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны мочевыделительной системы: имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщается о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о случаях кардиомиопатии, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Как и в случае применения других препаратов группы СИОЗС, на фоне использования циталопрама отмечаются нежелательные побочные реакции, однако они имеют транзиторный характер и выражены слабо.

Побочные реакции на фоне использования циталопрама наблюдаются в течение первых одной-двух недель лечения и обычно существенно ослабевают по мере улучшения состояния больных.

Частота побочных реакций: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%, но <10%; нечасто - ≥0.1%, но <1%; редко - ≥0.01%, но <0.1%; очень редко - <0.01%.

Возможно появление следующих побочных реакций.

Аллергические реакции: нечасто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль, тремор, головокружение; часто – мигрень, парестезия, расстройство сна; нечасто – экстрапирамидные расстройства, судороги; редко – серотониновый синдром (сочетание возбуждения, тремора, миоклонуса и гипертермии); частота неизвестна – психомоторное возбуждение, акатизия.

Со стороны психической сферы: очень часто – ажитация, нервозность; часто – снижение либидо, нарушение оргазма (у женщин), беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нарушение концентрации внимания, странные сновидения, амнезия; нечасто – агрессия, деперсонализация, галлюцинации, мании, эйфория, повышение либидо; частота неизвестна – панические атаки, бруксизм, суицидальные мысли.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту, тошнота, запор; часто - рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, гепатит; частота неизвестна – желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны сердечнососудистой системы: очень часто – ощущение сердцебиения; часто – тахикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, снижение АД, аритмия; частота неизвестна – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: редко – геморрагии (например, гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта, экхимозы и другие формы).

Со стороны органов чувств: очень часто – нарушение аккомодации; часто – нарушение вкуса, нарушения зрения, нечасто – звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, синусит; нечасто – кашель; редко – диспноэ.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сексуальной функции, а именно нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; редко - галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – болезненное мочеиспускание, полиурия.

Метаболические нарушения: часто – снижение аппетита, потеря веса, повышение аппетита; редко – недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), прибавка в весе, гипонатриемия; гипокалиемия.

Со стороны кожных покровов: очень часто – повышенная потливость, часто – кожная сыпь, зуд; нечасто – фотосенсибилизация, крапивница, алопеция, пурпура; частота неизвестна - ангионевротический отек, кровоподтеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия, артралгия, увеличение риска травм и переломов.

Лабораторные показатели: часто – изменение лабораторных показателей функции печени; нечасто – повышение активности "печеночных" ферментов, изменение электрокардиограммы (удлинение интервала QT), гипонатриемия.

Прочие: редко - гипертермия, зевота, увеличение или снижение массы тела.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Циталопрам – антидепрессант, относящийся к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Обладает выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина, не имеет или имеет очень слабую способность связываться с целым рядом рецепторов, включая рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), Н₁-гистаминовые, D₁- и D₂-дофаминовые; α₁-, α₂-, бета-адренергические; бензодиазепиновые и м-холинорецепторы, что обусловливает практически полное отсутствие таких нежелательных эффектов, как отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие, ортостатическая гипотензия, седативный эффект и сухость во рту. Циталопрам лишь в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6, и, следовательно, практически не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени.

Антидепрессивный эффект обычно развивается после 2-4 недель лечения.

Циталопрам не оказывает влияния на сывороточные уровни пролактина и гормона роста.

Циталопрам не ухудшает когнитивные/интеллектуальные функции и психомоторную функцию и практически не обладает седативным эффектом.

Циталопрам в дозах превышающих 40 мг в день может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ).

Всасывание

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение и метаболизм

Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.

V_d составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

C_ss сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Выведение

Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.

T_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, вес, раса, пол, клиренс креатинина или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы препарата в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Биодоступность циталопрама составляет 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается в среднем через 3 часа. Фармакокинетика носит линейный дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (дозы в диапазоне 10-60 мг в сутки). При приеме 1 раз в сутки C_ss в плазме устанавливается через 7-14 суток терапии. V_d – около 12-17 л/кг. Связывание с белками плазмы - не более 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием цитохрома P450 (изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, в меньшей степени CYP2D6) с образованием фармакологически менее активных метаболитов. Ингибирование одного из этих ферментов может быть компенсировано другими ферментами. T_1/2 циталопрама составляет 1,5 суток (36 часов). Выведение осуществляется почками (15%) и печенью (85%). 12-23% циталопрама выводится в неизменном виде через почки. Печеночный клиренс – около 0.3 л/мин, почечный клиренс – 0.05-0.08 л/мин.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Наблюдается более продолжительный T_1/2 и более низкие величины клиренса за счет снижения обмена веществ.

Недостаточность функции печени

У пациентов со сниженной функцией печени циталопрам выводится более медленно. T_1/2 циталопрама почти в два раза увеличен и равновесные концентрации циталопрама в плазме почти в два раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема аналогичной дозы.

Недостаточность функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью снижения функции почек выведение циталопрама протекает более медленно без значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность.

Противопоказано применение Сутента при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии Сутентом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин

Не следует назначать циталопрам беременным и кормящим грудью женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена.

Применение циталопрама в III триместре беременности может негативно сказаться на психофизическом развитии новорожденного. Возможны следующие нарушения у новорожденных, чьи матери принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина вплоть до родов: дыхательная недостаточность, цианоз, одышка, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и бессонница.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Наблюдаемый риск был в 5 случаях на 1000 беременностей. В общей популяции риск от 1 до 2 случаев персистирующей легочной гипертензии новорожденных на 1000 беременностей.

Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах или о возникновении синдрома «отмены». В случае использования циталопрама во время беременности его прием не должен резко прерываться.

Противопоказание: детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена).

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лечение препаратом Сутент следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии Сутентом следует провести полный анализ гематологических показателей.

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия), большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением Сутента. При назначении Сутента этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии Сутентом пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения Сутентом рекомендуется ЭКГ-контроль.

Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сутент . Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения препаратом Сутент может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Поскольку при применении препарата Сутент могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.

Во время лечения препаратом Сутент периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение препарата Сутент . После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача.

Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у больных с протеинурией средней или тяжелой тяжести не оценивалась. Пациентам с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Сутент у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сутент головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Детский возраст до 18 лет является противопоказанием для применения циталопрама, так как эффективность и безопасность его применения в этом возрасте не установлена.

В связи с возможностью суицидальных попыток, у больных депрессией необходимо тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения и назначение минимальных эффективных доз для снижения риска передозировки. Эта предосторожность должна соблюдаться и при лечении других психических расстройств из-за возможности одновременного заболевания депрессивным эпизодом.

Выраженным депрессиям свойственен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с ЛС из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). При лечении панических расстройств с назначением антидепрессантов и/или бензодиазепинов, у некоторых больных в ответ на начатое лечения значительно усиливается тревога или беспокойство. Это состояние (называемое специалистами "патологическим растормаживанием" или просто "парадоксальной тревогой", сам термин пока не утвержден) рассматривается как редкое явление, хотя данная патологическая реакция была неоднократно документально зафиксирована в научной литературе. Эта "парадоксальная тревога" обычно уменьшается в течение первых нескольких недель после начала лечения. Рекомендуется начать с низкой дозы, чтобы уменьшить риск парадоксальной тревоги. Отмена препарата в данном случае рекомендована, если подобная парадоксальная реакция длительно не исчезает, и если подобные осложнения терапии превышают пользу от проводимого лечения.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении циталопрама или любых других антидепрессантов у данной категории пациентов следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления суицидальных наклонностей.

Следует применять Циталопрам с осторожностью при почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), гипомании, мании, фармакологически неконтролируемой эпилепсии, депрессии с суицидальными попытками, сахарном диабете, циррозе печени, склонности к кровотечениям; одновременном приеме с лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности и вызывающими гипонатриемию, с этанолом, а так же с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C19.

Циталопрам может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к нарушению сердечного ритма.

Гипонатриемия развивается из-за нарушений секреции антидиуретического гормона, особенно высокий уровень риска у женщин старшего возраста.

Лечение Циталопрамом может изменять гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом. Доза инсулина и/или пероральных гипогликемических средств должна быть скорректирована.

Редко возможно развитие акатизии, характеризующейся постоянным или периодически возникающим чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющейся в неспособности долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Проходит в течение первых недель лечения.

У пациентов с биполярным расстройством могут возникать мании. Тогда лечение циталопрамом необходимо прекратить.

Необходимо с осторожностью применять циталопрам при наличии лекарственной зависимости (в т.ч. в анамнезе) и эпилептических припадков в анамнезе.

Циталопрам не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (МАО) требуется, при тяжелых нарушениях функции почек требуется соблюдать осторожность. При нарушении функции печени прием препарата ограничивают минимальными рекомендуемыми дозами. У пожилых пациентов требуется снижение дозы циталопрама.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии является недостаточным, поэтому требуется осторожность.

В начале лечения могут возникать бессонница и ощущения беспокойства, что может быть решено путем коррекции начальной дозы.

Резкое прекращение терапии Циталопрамом может привести к синдрому "отмены". Могут возникнуть такие нежелательные реакции, такие как головокружение, головные боли, тошнота. Чтобы избежать возникновения синдрома «отмены» необходима постепенная отмена препарата в течение нескольких недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циталопрам следует с осторожностью применять у лиц, деятельность которых связана с механизмами или управлением движущимися средствами. Циталопрам не снижает интеллектуальные способности и скорость психомоторных реакций, однако у пациентов можно ожидать некоторого снижения внимания и сосредоточения вследствие имеющегося заболевания, побочных реакций от проводимого лечения или от того и другого вместе.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение C_max и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.

При одновременном применении Сутента с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения Сутента с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг.

Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается C_max и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.

При одновременном применении Сутента с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения Сутента с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы..

Противопоказано совместное применение

С ингибиторами МАО

Сопутствующее лечение ингибиторами МАО противопоказано (как неселективными, так и селективными) в связи с риском развития серьезных побочных эффектов, в т.ч. серотонинового синдрома. Циталопрам не следует применять в сочетании, в т.ч. с селегилином, моклобемидом, линезолидом (антибиотик) и т.д., а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама.

Со средствами, удлиняющими интервал QT

Недопустимо применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмики (прокаинамид, амиодарон и др.), антипсихотические средства/нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклические антидепрессанты и СИОЗС (флуоксетин), противомикробные препараты (макролидные антибиотики и их аналоги, например, эритромицин, кларитромицин; производные хинолона и фторхинолона: спарфлоксацин, моксифлоксацин; пентамидин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, мизоластин), противогрибковые средства азолового ряда (кетоконазол, флуконазол), домперидон, ондансетрон, поскольку циталопрам в дозах превышающих 40 мг в день может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ) и привести к нарушению сердечного ритма (в т.ч. развитие аритмий по типу "пируэт"), которое может оказаться фатальным.

Пимозид

Одновременное применение пимозида и циталопрама противопоказано, поскольку их совместное применение удлиняет интервал QT. Это относится также к таким средствам, как амитриптилин, мапротилин, венлафаксин, терфенадин, галоперидол, дроперидол, хлорпромазин, тиоридазин.

Совместное применение Циталопрама должно выполняться с осторожностью:

Циталопрам может снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном приеме других средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов, СИОЗС, нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина и трамадола).

При одновременном применении циталопрама и триптофана зарегистрированы случаи усиления действия препарата. Желательно не сочетать с приемом циталопрама серотонинергические препараты, такие как суматриптан или другие триптаны, а также трамадол.

Одновременное применение циталопрама и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может привести к увеличению побочных эффектов.

При одновременном применении циметидин вызывает умеренное повышение равновесной концентрации циталопрама в крови. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении максимальных доз циталопрама одновременно с применением высоких доз циметидина.

При одновременном применении циталопрама с непрямыми антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях при начале или окончании терапии циталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Не выявлено взаимодействие циталопрама с алкоголем. Однако, как и в случае с другими психотропными лекарственными средствами, одновременное употребление циталопрама и алкоголя не рекомендуется.

В исследованиях in vitro выявлено, что циталопрам превращается в свои деметилированные производные с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, а также с небольшим вкладом изофермента CYP2D6. Доказано, что ингибирование одного из ферментов может быть компенсировано другими ферментами. Ингибирующее действие циталопрама на эти и другие изоферменты цитохрома P450 слабое или несущественное, поэтому циталопрам имеет низкую способность для клинически значимых лекарственных взаимодействий, известных для данной ситуации. Вместе с тем нужна осторожность, если циталопрам назначается совместно с лекарствами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP2D6 и имеют при этом низкий терапевтический индекс. Хотя клинические данные по многократно-дозовым фармакокинетическим исследованиям не доступны, имеются данные in vitro (модель микросом печени человека), которые показывают замедление образования деметилированных производных циталопрама на 45-60% и на 75-85% по сравнению с контролем после добавления кетоконазола и омепразола, соответственно. Это может обосновать необходимую в данных случаях осторожность при назначении совместно с циталопрамом таких сильных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол, итраконазол, флуконазол, или таких сильных ингибиторов CYP2C19, как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, тиклопидин, ланзопразол, так как их совместный прием с циталопрамом может значимо снизить клиренс циталопрама. Поэтому максимальная рекомендованная доза циталопрама для пациентов, принимающих совместно препараты-ингибиторы изофермента CYP2C19, не должна превышать 20 мг/день, в т.ч. и из-за того, что повышается риск удлинения интервала QT.

Совместное применение циталопрама с имипрамином или дезипрамином не влияет на концентрацию имипрамина и циталопрама, но увеличивает концентрацию дезипрамина; может быть необходима коррекция дозы дезипрамина.

Лечение: симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует.

Симптомы передозировки: судороги, сонливость, тахикардия, брадикардия, мышечная гипотония или гипертония, тошнота, рвота, тремор, серотониновый синдром, ажитация, головокружение, расширение зрачков, ступор, потливость, синюшность кожных покровов, сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, гипервентиляция легких, предсердная аритмия, желудочковая аритмия, кома.

Кома и летальные случаи передозировки циталопрамом являются крайне редкими, большинство из них включают одновременную передозировку с другими лекарственными средствами.

Лечение передозировки: специфический антидот отсутствует. При передозировке промывание желудка должно быть проведено как можно скорее. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется медицинское наблюдение, при потере сознания и нарушении дыхания – интубация, а также тщательный мониторинг ЭКГ и других жизненных функций, поскольку высок риск фатальных аритмий, сопровождаемых синусовой тахикардией, узловым ритмом, удлинением интервала QT, в частности, возможно развитие аритмии типа "пируэт", желудочковой аритмии.