Сутент и Телзап АМ

• гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;
• нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

• артериальная гипертензия (у пациентов, у которых АД недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в качестве средств монотерапии);
• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия);
• артериальная гипертензия у пациентов, получающих телмисартан и амлодипин в виде отдельных монопрепаратов, в качестве замены данной терапии.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Нерезектабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания: рекомендуемая доза препарата составляет 37.5 мг ежедневно без перерыва.

Если прием препарата был пропущен, не следует восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу препарата следует принять на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12.5 мг. Суточная доза должна быть не более 75 мг, но не менее 25 мг у пациентов с гастроинтестинальными и почечно-клеточными опухолями. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сутент должна составлять не более 50 мг/сут.

Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней АСТ и/или АЛТ, превышающих ВГН менее чем в 2.5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Пациенты, получающие терапию амлодипином и телмисартаном в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на терапию препаратом Телзап AM, содержащим те же дозы действующих веществ.

Препарат Телзап AM можно применять у пациентов, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД.

Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием препарата Телзап AM в дозе 5 мг + 40 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общее ожидаемое гипотензивное действие.

Лечение артериальной гипертензии у пациента может начинаться с применения препарата Телзап AM в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно.

Начальная доза препарата Телзап AM составляет 5 мг + 40 мг 1 раз/сут.

Пациенты, которым необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата Телзап AM в дозе 5 мг + 80 мг 1 раз/сут.

Если требуется дополнительное снижение АД, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной 10 мг + 80 мг, не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Максимальная суточная доза - 10 мг амлодипина + 80 мг телмисартана.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе ограничен. У пациентов данной категории лечение препаратом Телзап AM следует проводить с осторожностью, т.к. амлодипин и телмисартан не выводятся из организма посредством гемодиализа.

Подбор дозы препарата Телзап AM у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести требует соблюдения осторожности. Суточная доза телмисартана не должна превышать 40 мг. Препарат Телзап AM противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Применение препарата Телзап AM у пациентов младше 18 лет противопоказано по причине отсутствия достаточного количества данных о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена);
• повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

• повышенная чувствительность к действующим, вспомогательным веществам и к другим производным дигидропиридина;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выходящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелое нарушение функции печени;
• шок (в т.ч. кардиогенный);
• одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или средними или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (нет данных о применении в остром периоде и в течение одного месяца после инфаркта миокарда);
• нарушение функции почек и состояние после трансплантации почки;
• нарушение функции печени (рекомендации в отношении режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени не разработаны, поэтому в таких клинических случаях следует соблюдать осторожность);
• снижение ОЦК на фоне предшествующего приема диуретиков, ограничения потребления поваренной соли, диареи или рвоты;
• сахарный диабет;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• стеноз аортального или митрального клапана;
• первичный гиперальдостеронизм (эффективность и безопасность не установлены);
• возраст старше 70 лет;
• ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и/или инсульта);
• СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями, связанными с лечением Сутентом, являлись: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и артериальная гипертензия (0.4%).

У пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой в 2% случаев наблюдались венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов.

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%). У 5 из 7 отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени.

Наиболее частыми побочными реакциями всех степеней, связанными с лечением препаратом Сутент (>20% случаев), являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения.

У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией препаратом Сутент , были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях, по крайней мере, у >5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты и степени тяжести: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи).

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.

Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Результаты постмаркетингового исследования

Во время применения сунитиниба после его регистрации были зафиксированы следующие нежелательные явления.

Со стороны органов кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Со стороны органов дыхания: сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения препарата были зафиксированы редкие случаи гипертиреоза с переходом в гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: сообщается о реакциях гиперчувствителыюсти, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Со стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны нервной системы: имеются сообщения о случаях расстройств вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны мочевыделительной системы: имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщается о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о случаях кардиомиопатии, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Потенциальные нежелательные реакции на фоне лечения препаратом Телзап AM включают все нежелательные реакции, которые ранее были зарегистрированы на фоне применения отдельных компонентов препарата.

Нежелательные реакции, ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина

Наиболее частые нежелательные реакции на фоне применения амлодипина включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, ощущение "прилива" крови к коже, боль в животе, тошноту, отеки лодыжек и другой локализации, утомляемость.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия; очень редко - гипертонус, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - зрительные расстройства (включая диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение "прилива" крови к коже; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, нарушения ритма опорожнения кишечника (включая диарею и запор); нечасто - рвота, сухость слизистой ротовой полости; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев в сочетании с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отечность лодыжек и стоп; нечасто - алопеция, пурпура, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, дизурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Прочие: очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астенический синдром; нечасто - боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Нежелательные реакции, ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана

Серьезные побочные реакции включают анафилактические реакции и ангионевротический отек (частота возникновения "редко"), и острую почечную недостаточность.

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития нежелательных реакций в группе телмисартана, как правило, была сходной с таковой в группе плацебо (41.4% и 43.9%, соответственно). Частота развития нежелательных реакций не зависела от дозы препарата, а также от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов. Профиль безопасности телмисартана у пациентов, получавших препарат с целью уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости, был сходным с таковым у пациентов с артериальной гипертензией.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в рамках контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией или выявлены при анализе сообщений, полученных в пострегистрационном периоде. В этот перечень также вошли серьезные и несерьезные нежелательные реакции, которые являлись причиной отмены лечения в ходе трех долговременных клинических исследований с участием 21 642 пациентов, принимавших телмисартан для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в течение периода времени до 6 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит и синусит); редко - сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Психические нарушения: нечасто - бессонница, депрессия; редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: нечасто - обморок; редко - сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, вздутие живота, рвота; редко - сухость во рту, дискомфорт в области желудка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени/поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, повышенное потоотделение, кожная сыпь; редко - ангионевротический отек (в т.ч. с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсикодермия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине (например, ишиалгия), мышечные спазмы, миалгия; редко - артралгия, боль в конечностях, боль в сухожилиях (симптомы, напоминающие тендинит).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке, астенический синдром (общая слабость); редко - гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко - снижение концентрации гемоглобина в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сепсис

В клиническом исследовании частота развития сепсиса в группе телмисартана была выше, чем в группе плацебо. Это может быть расценено как случайная находка или как развитие явления, связанного с неизвестным в настоящее время механизмом.

Снижение АД

Данная нежелательная реакция часто регистрировалась у пациентов с контролируемым АД на фоне применения телмисартана в сочетании со стандартной терапией с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости.

Нарушение функции печени/поражения печени

Наибольшее число случаев нарушения функции печени или поражения печени было выявлено при анализе пострегистрационных сообщений о клинических случаях у пациентов японской этнической группы. Пациенты данной этнической группы подвержены развитию нежелательных реакций данного типа.

Интерстициальное заболевание легких

В течение пострегистрационного периода были получены сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких, имевших временную связь с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь между применением телмисартана и развитием данного заболевания не установлена.

Нежелательные реакции, ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина и телмисартана

Наиболее частые нежелательные реакции на фоне применения амлодипина включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, ощущение "прилива" крови к коже, боль в животе, тошноту, отеки лодыжек и другой локализации, утомляемость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - цистит.

Психические нарушения: редко - беспокойство, бессонница, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, головная боль, парестезии; редко - обморок, периферическая невропатия, гипестезия, дисгевзия, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота; редко - рвота, гипертрофия десен, одышка, сухость в полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд; редко - экзема, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, спазмы мышц (судороги икроножных мышц), миалгия; редко - боль в спине, боль в нижних конечностях (ногах).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - астения, боль в грудной клетке, усталость, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации печеночных трансаминаз; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Дополнительная информация в отношении комбинации амлодипина и телмисартана: периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию амлодипина и телмисартана реже, чем у пациентов, получающих только амлодипин.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Препарат Телзап AM содержит два гипотензивных вещества с взаимодополняющими механизмами действия, которые обеспечивают контроль показателей АД у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией; амлодипин принадлежит к фармакологической группе блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), а телмисартан - к группе антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация данных веществ проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, вызывая более выраженное снижение АД, чем каждый из компонентов препарата по отдельности.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, относится к классу БМКК, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин может уменьшать ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу снижает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде;
• механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах. Это расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного кровотока плазмы в почках без изменения фильтрации или протеринурии.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентрации липидов в плазме крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

Телмисартан

Телмисартан представляет собой специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладая очень высоким сродством к центру связывания рецептора подтипа AT₁ с ангиотензином II, телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан не проявляет свойств частичного агониста рецептора АТ₁. Телмисартан селективно связывается с рецептором АТ₁. Связывание с рецептором - долговременное. Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая рецепторы типа АТ₂ и другие менее изученные рецепторы ангиотензина. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не ингибирует ренин и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не угнетает активность ангиотензинпревращающего фермента (кининазы II) - фермента, который также разрушает брадикинин. Это позволяет сделать вывод, что препарат не будет усиливать нежелательные явления, связанные с действием брадикинина.

Доза телмисартана 80 мг/сут практически полностью купирует повышение АД под влиянием ангиотензина II. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч и остается значимым на протяжении 48 ч.

После приема первой дозы телмисартана антигипертензивный эффект развивается постепенно на протяжении 3 ч. Выраженное антигипертензивное действие обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема. Действие сохраняется в течение 24 ч после приема телмисартана и остается значимым до 48 ч.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан обеспечивает снижение САД и ДАД, не оказывая влияния на ЧСС.

После резкой отмены лечения телмисартаном наблюдается постепенный (на протяжении нескольких дней) возврат показателей АД к их значениям до начала приема препарата без развития синдрома отмены.

У пациентов, принимавших телмисартан, частота возникновения сухого кашля была значительно ниже, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти данные были получены в ходе клинических исследований с прямым сравнением этих двух типов антигипертензивной терапии.

Комбинированный препарат (амлодипин+телмисартан), применяемый 1 раз/сут, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Всасывание

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение и метаболизм

Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.

V_d составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

C_ss сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Выведение

Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.

T_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, вес, раса, пол, клиренс креатинина или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы препарата в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Амлодипин

Всасывание

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигаются через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Распределение

Кажущийся V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97.5% амлодипина, циркулирующего в крови, находится в связанном с белками плазмы крови состоянии.

Метаболизм

Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что подтверждает возможность его применения 1 раз/сут. Препарат выводится почками: 10% введенной дозы препарата элиминируется в виде исходного соединения и 60% в виде метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеется крайне ограниченный объем клинических данных о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдалось снижение клиренса амлодипина, что приводило к удлинению Т_1/2 и повышению AUC приблизительно на 40-60%.

Т_max амлодипина в плазме крови сопоставимо у пациентов пожилого возраста и у пациентов младшей возрастной группы. У пациентов пожилого возраста показатель клиренса амлодипина имеет тенденцию к снижению с соответствующим увеличением AUC и удлинением Т_1/2.

Телмисартан

Всасывание

Телмисартан быстро всасывается, однако количество всосавшегося препарата может варьировать. Средний показатель абсолютной биодоступности телмисартана составляет приблизительно 50%. При приеме телмисартана с пищей имеет место снижение показателя AUC приблизительно от 6% (при приеме телмисартана в дозе 40 мг/сут) до 19% (при дозе 160 мг/сут). Через 3 ч после приема препарата концентрация телмисартана в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.

Линейной взаимосвязи между дозой препарата и его плазменной концентрацией отмечено не было. С_max и в меньшей степени AUC возрастают непропорционально при применении в дозах выше 40 мг/сут.

Распределение

Телмисартан характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%), в основном с альбумином и с альфа-1-кислым гликопротеином. Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d^ss) составляет приблизительно 500 л.

Данных о клинически значимом накоплении телмисартана, принимаемом в рекомендуемых дозах, нет.

Метаболизм

Метаболизм телмисартана заключается в конъюгации исходного соединения с глюкуроновой кислотой. Образующийся конъюгат не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 1%. Общий плазменный клиренс высокий (около 1000 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Были выявлены отличия показателей концентрации препарата в плазме крови у мужчин и женщин: показатели С_max и AUC у женщин были приблизительно в 3 и 2 раза выше, чем у мужчин, соответственно.

Показатели фармакокинетики телмисартана не отличались у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте младше 65 лет.

У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдалось повышение концентрации телмисартана в плазме крови в 2 раза. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, плазменные концентрации препарата были более низкими. Телмисартан характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится из организма посредством гемодиализа. T_1/2 не изменялся у пациентов с нарушением функции почек.

Результаты фармакокинетических исследований показали повышение абсолютной биодоступности телмисартана почти до 100% у пациентов с нарушением функции печени. T_1/2 у пациентов с нарушением функции печени не изменялся.

Противопоказано применение Сутента при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии Сутентом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин

Беременность

Применение препарата Телзап AM во время беременности противопоказано. Специальных исследований по применению комбинации амлодипин+телмисартан во время беременности и в период грудного вскармливания не проводилось. Влияние, связанное с отдельными действующими веществами, описано ниже.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не изучена.

В исследованиях на лабораторных животных применение препарата в высоких дозах сопровождалось признаками репродуктивной токсичности.

Применение амлодипина во время беременности допускается лишь при отсутствии более безопасной альтернативы и в тех случаях, когда риск для матери и ребенка, связанный с заболеванием, преобладает над риском, сопряженным с применением препарата.

Телмисартан

Эпидемиологические доказательства риска тератогенного воздействия ингибиторов АПФ на протяжении I триместра беременности являются недостаточно убедительными, однако не позволяют исключить небольшое повышение риска негативного влияния на плод. Хотя контролируемые эпидемиологические исследования тератогенного эффекта, связанного с приемом АРА II, не проводились, применение препаратов этой группы может быть сопряжено со сходным риском. За исключением случаев крайней необходимости в непрерывном лечении АРА II, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием альтернативных антигипертензивных препаратов с изученным профилем безопасности во время беременности. При подтверждении факта беременности лечение препаратом Телзап AM необходимо немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Получены сведения о том, что воздействие АРА II в течение II и III триместров беременности может сопровождаться явлениями токсичности в отношении плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, снижение АД, гиперкалиемия). В случае приема препарата Телзап AM, начиная со II триместра беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Младенцы, которые родились у женщин, принимавших препарат Телзап AM во время беременности, должны находиться под пристальным клиническим наблюдением для своевременного выявления артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Сведения о применении амлодипина и телмисартана во время грудного вскармливания отсутствуют. В связи с этим применение препарата Телзап AM во время грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин проникает в грудное молоко в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. В случае лечения кормящих женщин следует отдавать предпочтение альтернативным препаратам с более изученным профилем безопасности во время грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Фертильность

Амлодипин

Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были обнаружены нежелательные явления со стороны фертильности самцов.

При применении БМКК у некоторых пациентов наблюдались биохимические изменения в головке сперматозоидов. Объем клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность является недостаточным.

Телмисартан

В рамках доклинических исследований телмисартан не оказывал влияния на фертильность самцов и самок.

Противопоказание: детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена).

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат в возрасте старше 70 лет.

Лечение препаратом Сутент следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии Сутентом следует провести полный анализ гематологических показателей.

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия), большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением Сутента. При назначении Сутента этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии Сутентом пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения Сутентом рекомендуется ЭКГ-контроль.

Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сутент . Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения препаратом Сутент может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Поскольку при применении препарата Сутент могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.

Во время лечения препаратом Сутент периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение препарата Сутент . После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача.

Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у больных с протеинурией средней или тяжелой тяжести не оценивалась. Пациентам с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Сутент у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сутент головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Амлодипин

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии применение амлодипина было связано с увеличением сообщений о развитии отека легких, несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Следует с осторожностью применять БМКК, в т.ч. амлодипин, у пациентов с ХСН ввиду возможного риска развития других сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Нарушения функции печени

Как и при приеме других БМКК, Т_1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени. Поэтому препарат Телзап AM следует применять с осторожностью у таких пациентов, а доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат Телзап AM противопоказан.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелировали со степенью тяжести нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма во время диализа.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Телзап AM у пациентов пожилого возраста не требуется. Повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Телзап AM у детей на настоящий момент не установлены.

Сорбитол

Препарат содержит сорбитол (Е420). У пациентов с редкой наследственной непереносимостью фруктозы применение препарата Телзап AM противопоказано.

Телмисартан

Нарушение функции печени

Применение комбинации амлодипин + телмисартан противопоказано у пациентов с холестазом, обструкцией желчевыводящих путей и/или тяжелыми нарушением функции печени, поскольку телмисартан в основном выводится с желчью. Есть основания предполагать, что у этих пациентов снижен печеночный клиренс телмисартана. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Реноваскулярная гипертензия

При лечении лекарственными средствами, действующими на РААС, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возрастает риск значительного снижения АД и развития острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и пересадка почки

При применении телмисартана у пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия, креатинина в плазме крови. Опыт применения препарата у пациентов, которые незадолго до применения перенесли трансплантацию почки, отсутствует. Телмисартан не выводится с помощью диализа.

Уменьшение ОЦК

Снижение АД, особенно после первого приема препарата Телзап AM, может возникать у пациентов со сниженным ОЦК и/или низким содержанием натрия в плазме крови на фоне предшествующего лечения диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты. Подобные состояния (дефицит жидкости и/или натрия) должны быть устранены до начала приема препарата Телзап AM.

Двойная блокада РААС

Данные об одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или с препаратами, содержащими алискирен, подтверждают повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или со средней или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. При необходимости осуществления двойной блокады РААС следует рассматривать каждый случай индивидуально и тщательно контролировать функцию почек, водно-электролитный баланс и показатели АД. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

На фоне блокады РААС были отмечены случаи развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности) у предрасположенных к этому пациентов, особенно при одновременном приеме лекарственных препаратов, действующих на РААС. В связи с этим двойная блокада РААС (в частности, при одновременном применения телмисартана с другими блокаторами РААС) не рекомендуется. При необходимости одновременного применения нескольких блокаторов РААС следует тщательно контролировать функцию почек.

Другие состояния, связанные со стимуляцией РААС

У пациентов, сосудистый тонус и почечная функция которых зависят преимущественно от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или имеющимся заболеванием почек, в т.ч. стенозом почечной артерии), применение лекарственных средств, действующих на эту систему, таких как телмисартан, сопряжено с возникновением острого снижения АД, гиперазотемии, олигурии или редко с развитием острой почечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом лечение гипотензивными лекарственными средствами, действие которых осуществляется путем угнетения РААС, как правило, неэффективно. В связи с этим применение препарата Телзап AM не рекомендуется.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в отношении других сосудорасширяющих средств, пациентам с аортальным или митральным стенозом, а также гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или другие гипогликемические препараты

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или другие гипогликемические препараты, применение телмисартана может приводить к развитию гипогликемии и должно сопровождаться контролем концентрации глюкозы в крови. При необходимости следует провести коррекцию дозы инсулина или других гипогликемических препаратов.

Гиперкалиемия

Как и другие препараты, действующие на РААС, применение телмисартана может способствовать развитию гиперкалиемии.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение другими препаратами, повышающими содержание калия в плазме крови, или имеют сопутствующие патологические состояния, гиперкалиемия может являться причиной смертельного исхода.

При одновременном применении препаратов, действующих на РААС, следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Основные факторы риска развития гиперкалиемии включают:

• сахарный диабет, нарушение функции почек, пожилой возраст (пациенты старше 70 лет);
• одновременное применение с лекарственными средствами, действующими на РААС, и/или добавками, содержащими калий. Лекарственными препаратами, способными вызывать гиперкалиемию, являются калийсодержащие заменители соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин и такролимус) и триметоприм;
• сопутствующие заболевания, в особенности обезвоживание, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, острая почечная недостаточность (например, при инфекционных заболеваниях), синдром цитолиза (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам из группы риска рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в плазме крови.

Этнические различия

Как и все другие АРА II, телмисартан менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, вследствие большей предрасположенности к снижению активности ренина в популяции данных пациентов.

ИБС и цереброваскулярная болезнь

Как и при приеме любых других гипотензивных препаратов, избыточное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярной болезнью может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Телзап AM оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и управлению движущимися механизмами. Из-за возможного развития головокружения, головной боли, повышенной утомляемости, тошноты при приеме препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение C_max и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.

При одновременном применении Сутента с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения Сутента с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг.

Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается C_max и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.

При одновременном применении Сутента с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения Сутента с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы..

Взаимодействия между двумя действующими веществами, входящими в состав данного препарата в фиксированных дозах, в клинических исследованиях выявлено не было. Исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Телзап AM с другими препаратами не проводилось.

Взаимодействие с амлодипином

Влияние других лекарственных препаратов на фармакологические свойства амлодипина

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами ВИЧ-протеазы, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, например, эритромицином или кларитромицином, а также с верапамилом или дилтиаземом) может сопровождаться значительным возрастанием показателей системной экспозиции амлодипина, в результате чего повышается риск резкого снижения АД. Клинические проявления данных вариантов одновременного применения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, необходимо врачебное наблюдение с целью возможной коррекции доз препаратов.

Индукторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Применение амлодипина на фоне употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов это может приводить к повышению биодоступности препарата и, соответственно, к усилению антигипертензивного эффекта.

Дантролен (в виде инфузий). У животных, получавших верапамил в сочетании с в/в введением дантролена, наблюдалось развитие летальной фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистого коллапса, связанных с гиперкалиемией. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БМКК, таких как амлодипин, одновременно с дантроленом у пациентов, подверженных развитию злокачественной гипертермии, а также для лечения данного состояния.

Влияние амлодипина на фармакологические свойства других лекарственных препаратов

Амлодипин усиливает действие других гипотензивных препаратов.

Аторвастатин, дигоксин и варфарин. В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились ни у здоровых добровольцев, ни в любых других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки. У этих пациентов было выявлено повышение остаточных концентраций циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40%). У пациентов, получающих амлодипин в сочетании с циклоспорином после перенесенной трансплантации почки, рекомендуется осуществлять мониторинг концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить его дозу.

Симвастатин. При многократном одновременном применении амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг 1 раз/сут показатель системной экспозиции симвастатина был на 77% выше, чем на фоне монотерапии симвастатином. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Такролимус. Совместное применение такролимуса с амлодипином характеризуется риском повышения концентрации такролимуса в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также при необходимости коррекцию дозы во избежание токсического воздействия такролимуса.

Другие препараты. Установлена безопасность совместного применения амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином (применяемым сублингвально), НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами. При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый из препаратов оказывал независимое гипотензивное действие.

Взаимодействие с телмисартаном

Дигоксин

При одновременном применении телмисартана и дигоксина наблюдалось повышение медианы С_max дигоксина на 49% и его остаточной концентрации на 20%. На начальных этапах приема дигоксина, а также при коррекции его дозы и отмене лечения необходимо контролировать показатели концентрации препарата в организме для их поддержания в пределах терапевтического диапазона.

Препараты, одновременное применение которых не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие пищевые добавки. АРА II, такие как телмисартан, уменьшают потери калия, обусловленные действием диуретиков. Калийсберегающие диуретики, в частности спиронолактон, эплеренон, триамтерен и амилорид, а также калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли могут вызывать значительное повышение содержания калия в плазме крови. В тех случаях, когда одновременное применение данных лекарственных средств с телмисартаном требуется для ликвидации подтвержденной гипокалиемии, лечение следует проводить с осторожностью и при условии проведения регулярного контроля содержания калия в плазме крови.

Препараты лития. Одновременное применение препаратов лития и ингибиторов АПФ или АРА II, включая телмисартан, сопровождалось случаями обратимого повышения концентрации лития в плазме крови и симптомами токсичности. Если одновременное применение телмисартана с препаратом лития является необходимым, рекомендуется проводить усиленный контроль концентрации лития в плазме крови.

Препараты, одновременное применение которых требует соблюдения осторожности

НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозах, обеспечивающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут ослаблять антигипертензивный эффект АРА II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (в частности, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста со сниженной функцией почек) одновременное применение АРА II и лекарственных средств, подавляющих ЦОГ-2, может приводить к усугублению нарушения функции почек, а в ряде случаев и к острой почечной недостаточности, которая, как правило, носит обратимый характер. В связи с этим лечение данными комбинациями препаратов требует соблюдения осторожности, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациент должен иметь достаточную степень гидратации. Проведение мониторинга функции почек рекомендуется перед началом приема комбинации препаратов, а также регулярно во время лечения.

Рамиприл. В ходе клинического исследования с одновременным применением телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение показателей AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата до 2.5 раз. Клиническое значение данного наблюдения неясно.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"). Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах, таких как фуросемид ("петлевой" диуретик) и гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик), а также ограничение потребления поваренной соли, диарея или рвота могут приводить к снижению ОЦК и повышать риск чрезмерного снижения АД на начальном этапе терапии телмисартаном.

Препараты, одновременное применение которых требует повышенного внимания

Другие гипотензивные препараты. Действие телмисартана может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных препаратов.

Двойная блокада РААС. Клинические исследования показали, что достижение двойной блокады РААС на фоне комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена ассоциировалось с повышением частоты развития таких нежелательных явлений, как снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с монотерапией препаратом, действующим на РААС. Одновременное применение комбинации амлодипина и телмисартана с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или со средней или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение комбинации амлодипина и телмисартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Баклофен и амифостин. Учитывая фармакологические свойства некоторых препаратов (в частности, баклофена и амифостина), можно прогнозировать, что они будут потенцировать действие всех гипотензивных препаратов, включая телмисартан.

Этанол, барбитураты, наркотические средства и антидепрессанты. Риск развития ортостатической гипотензии может возрастать на фоне употребления алкоголя, а также применения барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Глюкокортикоиды (для системного применения). Ослабление антигипертензивного эффекта телмисартана.

Лечение: симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует.

Симптомы

Случаи передозировки комбинации амлодипин + телмисартан не регистрировались. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Передозировка амлодипина может приводить к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и стойкого снижения АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода. Наиболее выраженными симптомами передозировки телмисартана являлись снижение АД и тахикардия. Также регистрировались такие клинические проявления, как брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в плазме крови и острая почечная недостаточность.

Лечение

Пациент должен находиться под пристальным клиническим наблюдением. Лечение должно включать симптоматическую и поддерживающую терапию. Набор лечебных мероприятий зависит от продолжительности времени с момента приема препарата и выраженности симптомов. Рекомендованные меры включают стимуляцию рвоты и/или промывание желудка, прием активированного угля.

Следует проводить регулярный контроль концентрации электролитов и креатинина в плазме крови. В случае снижения АД пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями, а также незамедлительно начать введение солевых и других плазмозамещающих растворов для восполнения ОЦК. Восстановление сосудистого тонуса и нормализация АД могут быть достигнуты путем введения сосудосуживающих препаратов при условии отсутствия противопоказаний к их использованию. В/в введение кальция глюконата может обеспечить купирование симптомов, связанных с блокадой кальциевых каналов.

Амлодипин и телмисартан практически не выводятся из организма посредством гемодиализа.