Аспирин-С и Сигнифор

• умеренно или слабо выраженный болевой синдром у взрослых различного происхождения (головная боль, зубная боль, мигрень, невралгия, мышечная боль, боли при менструациях);
• повышенная температура тела при простудных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях (у взрослых и детей старше 15 лет).

Лечение пациентов с болезнью Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.

Таблетку шипучую следует растворить в стакане воды и выпить.

При болевом синдроме слабой и средней интенсивности и лихорадочных состояниях разовая доза составляет 1-2 таб. шипучие, максимальная разовая доза - 2 таб. шипучие, максимальная суточная доза не должна превышать 6 таб. Интервалы между приемами препарата должны быть не менее 4 ч.

Длительность лечения (без консультации с врачом) не должна превышать 7 дней при назначении в качестве анальгезирующего средства и более 3 дней - в качестве жаропонижающего средства.

Рекомендуемая начальная доза составляет 0.9 мг п/к 2 раза/сут.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), желудочно-кишечные кровотечения;
• астма, вызванная приемом салицилатов или других НПВП, в сочетании с полипами носа;
• сочетанное применение метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции почек;
• геморрагические диатезы;
• гемофилия;
• тромбоцитопения;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность (I и III триместры);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (до 15 лет);
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП.

С осторожностью следует назначать препарат при сопутствующей терапии антикоагулянтами, подагре, язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), эрозивном гастрите, склонности к желудочно-кишечным кровотечениям, гипопротромбинемии, гиповитаминозе К, анемии, состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме (в т.ч. нарушении функции сердца, артериальной гипертензии), тиреотоксикозе.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью); детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом, с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT), у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервал QT, у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией, у пациентов с нарушением функции печени.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, явные (черный стул, кровавая рвота) или скрытые признаки желудочно-кишечного кровотечения, которые могут приводить к железодефицитной анемии, эрозивно-язвенные поражения (в т.ч. с перфорацией) ЖКТ; редко - нарушения функции печени (повышение печеночных трансаминаз).

Со стороны ЦНС: головокружение, шум в ушах (обычно являются признаками передозировки).

Со стороны системы кроветворения: геморрагический синдром, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: при применении в высоких дозах - гипероксалурия и образование мочевых камней из оксалата кальция, повреждение гломерулярного аппарата почек.

Аллергические реакции: кожная сыпь, анафилактические реакции, бронхоспазм, отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; часто - сахарный диабет 2 типа, надпочечниковая недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, удлинение интервала QT, артериальная гипотония.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, часто - рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - холелитиаз.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия.

Местные реакции: очень часто - реакция в месте введения, утомляемость.

Лабораторные данные: очень часто - повышение гликозилированного гемоглобина, часто - повышение глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, ГГТ, АЛТ, увеличение протромбинового времени, нечасто - анемия.

НПВП комбинированного состава.

Ацетилсалициловая кислота оказывает анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное действие, связанное с подавлением ЦОГ-1 и ЦОГ-2, регулирующих синтез простагландинов; тормозит агрегацию тромбоцитов.

Аскорбиновая кислота играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, способствует повышению сопротивляемости организма.

Аналог соматостатина, циклогексапептид. Как природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию соматотропного гормона), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (hsst - human somatostatin receptor): hsst 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с hsst-рецепторами с разной аффинностью. Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти hsst-рецепторов.

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и АКТГ при болезни Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может использоваться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Пасиреотид связывается с hsst-рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к hsst5, обусловливает возможность применение пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Кушинга.

Пасиреотид быстро всасывается и Т_max составляет 0.25-0.5 ч. C_max и AUC приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного применения. Vz/F>100 л. Пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации. В микросомах печени и почек человека пасиреотид практически не метаболизируется, присутствует в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Пасиреотид выводится главным образом с желчью, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55.9 ± 6.63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48.3 ± 8.16% - через кишечник и 7.63 ± 2.03% - почками (с мочой). Клиренс пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Кушинга составляет - 6.7 л/ч и ~ 3.8 л/ч соответственно.

При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0.05 до 0.6 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев, и 0.3 мг - 1.2 мг 2 раза у пациентов с болезнью Кушинга. Рассчитанный эффективный T_1/2 у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0.05, 0.2 и 0.6 мг в сут).

Препарат противопоказан при беременности (I и III триместры) и в период грудного вскармливания. Во II триместре беременности возможен разовый прием препарата в рекомендуемых дозах только в том случае, если ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Не следует применять в период грудного вскармливания.

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Препарат не назначают в качестве жаропонижающего средства детям до 15 лет с острыми респираторными заболеваниями, вызванными вирусными инфекциями, из-за риска развития синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности).

Ацеталсалициловая кислота уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При длительном применении препарата следует периодически делать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, контролировать функциональное состояние печени.

Поскольку ацетилсалициловая кислота замедляет свертывание крови, то пациент, если ему предстоит хирургическое вмешательство, должен заранее предупредить врача о приеме препарата.

Во время лечения следует отказаться от употребления этанола (повышение риска желудочно-кишечного кровотечения).

Одна доза препарата содержит 933 мг натрия, что следует учитывать у пациентов, получающих бессолевую диету.

Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Кушинга. Быстрая и полная, или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению уровня кортизола крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Кушинга в исследованиях III фазы; гипокортицизм развивается, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления низкодозной краткосрочной терапии ГКС.

Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.

У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).

На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе у которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.

Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов: с врожденным синдромом удлинения интервала QT, с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией, принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT, с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.

Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность "печеночных" ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии и через 2-3 месяца от начала лечения.

Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения.

Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, свободного тироксина, гормона роста и др.).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема лекарственного средства пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Усиливает токсичность метотрексата, эффекты опиоидных анальгетиков, других НПВП, пероральных гипогликемических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола), трийодтиронина, резерпина.

Снижает эффекты урикозурических препаратов (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств и диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

ГКС, этанол и этанолсодержащие препараты увеличивают повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов и препаратов лития в плазме крови.

Антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

Аскорбиновая кислота улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа.

Существует риск увеличения C_max пасиреотида, при совместном применении его с другими ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин).

Аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин). В этой связи в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими средствами и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: противоаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические средства (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульпирид, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин) некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Рекомендуется также контролировать ЧСС у пациентов при назначении пасиреотида пациентам, получающим препараты вызывающие брадикардию, в качестве сопутствующей терапии: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и противоаритмические препараты.

Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных лекарственных средств после начала лечения пасиреотидом.

Симптомы: в начальной стадии отравления - возбуждение ЦНС, головокружение, сильная головная боль, снижение остроты слуха, нарушение зрения, тошнота, рвота, усиление дыхания. Позже развивается сонливость, судороги, анурия, угнетение сознания вплоть до комы, дыхательная недостаточность, нарушения водно-электролитного обмена.

Лечение: при признаках отравления следует вызвать рвоту или сделать промывание желудка, назначить активированный уголь и слабительное. Лечение следует проводить в условиях специализированного отделения.