Тагриссо и Фторокорт

Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Кожные заболевания, чувствительные к ГКС:

• острая и хроническая экзема;
• нейродермит;
• контактный дерматит;
• красный плоский лишай;
• псориаз;
• эксфолиативная эритродермия;
• наружный отит, не осложненный инфекцией;
• укусы насекомых.

До назначения следует подтвердить статус мутации в гене EGFR в образцах ткани опухоли или в свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, с помощью валидированного теста: делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в случае терапии первой линии); мутация Т790М (в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема лекарственного средства пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Только для наружного применения.

Взрослые

Тонкий слой мази следует наносить на пораженный участок кожи 2 или 3 раза/сут (максимум 15 г мази в сутки) или под окклюзионную повязку (максимум 10 г мази в сутки).

Дети и подростки

Препарат Фторокорт не следует применять у детей младше 2 лет.

Для детей старше 2 лет, для снижения риска появления нежелательных эффектов, мазь можно наносить на пораженный участок максимум 2 раза/сут. Продолжительность лечения - не более 5 дней. Нанесение под окклюзионную повязку не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

ГКС следует применять с осторожностью и в течение короткого периода времени, поскольку у пожилых людей происходит естественное истончение кожи.

Беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• грибковая или бактериальная инфекция кожи без сопутствующей соответствующей антибактериальной терапии;
• туберкулезные и вирусные поражения кожи, особенно при простом герпесе и ветряной оспе;
• инфекции кожи, вызванные паразитами (например, чесотка);
• I триместр беременности;
• детский возраст до 2 лет.

Препарат не следует применять для лечения следующих заболеваний: трофические язвы нижних конечностей, розовая угревая сыпь на лице (розацеа), акне, периоральный и пеленочный дерматит, сухая, шелушащаяся кожа; также не следует наносить на область молочной железы перед кормлением ребенка грудью.

С осторожностью: беременность, пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, стоматит.

Со стороны органа зрения: нечасто - кератит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, сухость кожи, паронихия, зуд.

Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов; нечасто - удлинение интервала QTc.

Местное лечение стероидами потенциально связано с развитием местных нежелательных реакций. Также следует ожидать системных эффектов, в зависимости от количества стероидов, проникающих через кожу.

Подавление функции надпочечников может возникнуть при длительном местном применении ГКС на обширных участках кожи. Это может произойти при лечении детей, а также при нанесении препарата Фторокорт под окклюзионные повязки. Катаболизм белков может привести к отрицательному азотистому балансу.

Данные о частоте развития нежелательных эффектов отсутствуют, поэтому их частоту невозможно определить на основе имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция, маскированная инфекция, оппортунистическая инфекция.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: вторичная недостаточность коры надпочечников (подавление функции коры надпочечников), гипокалиемический алкалоз, задержка жидкости, гипокалиемия, задержка натрия.

Нарушения психики: бессонница.

Со стороны нервной системы: расстройства психики, судороги, головокружение, головная боль, повышение внутричерепного давления.

Со стороны органа зрения: катаракта (вероятность образования катаракты выше у пациентов детского возраста), катаракта субкапсулярная, экзофтальм, глаукома, папиллярный отек, язвенный кератит, хореоретинопатия, нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация ЖКТ, эзофагит, панкреатит, пептическая язва.

Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит, ощущение жжения кожи, фолликулит в месте нанесения, угревидный дерматит, контактный дерматит, сухость и истончение кожи, эритема, гирсутизм, гипергидроз, опрелость, зуд, атрофия кожи, гипопигментация кожи, раздражение кожи, стрии, телеангиэктазия.

Со стороны костно-мышечной системы: задержка роста (у детей), стероидная миопатия, остеонекроз, остеопороз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нарушение заживления ран.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение внутриглазного давления, отрицательный азотистый баланс, отрицательный кожный тест.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

ГКС для наружного применения. При местном применении оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное и антипролиферативное действие. При воздействии на кожу происходит предупреждение краевого скопления нейтрофилов, что приводит к уменьшению экссудации, продукции цитокинов, торможению миграции макрофагов, приводящее в конечном итоге к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции.

Кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/час, кажущийся V_d - 918 л и T_1/2 примерно 44 часа. Значения AUC и C_max увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

После приема внутрь медиана времени достижения C_max осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных C_max достигались в течение первых 24 часов. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% доверительный интервал (ДИ) 5-19), а C_max понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

По данным популяционного анализа, средний V_d в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется. преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с данным лекарственным средством фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема данного лекарственного средства, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 - 72) и 24 (6 - 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1.5% и 1.9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYPЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

После однократного приема лекарственного средства внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1.2% в виде неизмененного вещества), а 14.2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0.8% почками и 1.2% - через кишечник.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но. маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro,осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp.

Всасывание и распределение

При нанесении на кожу глюкокортикоиды хорошо абсорбируются. При нанесении под окклюзионные повязки или при нарушении целостности кожного покрова, или при применении в виде клизмы может всасываться достаточное количество кортикостероидов, оказывая системные эффекты.

ГКС быстро распределяются в тканях организма.

Метаболизм и выведение

Главный метаболит триамцинолона - 6-бета-гидрокситриамцинолон. Триамцинолон метаболизируется преимущественно в печени и почками и выводится в равных соотношениях почками и через кишечник. Т_1/2 из плазмы составляет около 5 ч, Т_1/2 из тканей в пределах 18-36 ч.

Более медленный метаболизм синтетических ГКС с их более низкой способностью связываться с белками крови может объяснять их более высокую активность по сравнению с природными ГКС.

Беременность

Препарат Фторокорт не следует применять в I триместре беременности, в дальнейшем применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Безопасность наружного применения ГКС у беременных женщин не установлена.

Данных о безопасном применении при беременности у человека относительно тератогенности и эмбриотоксичности недостаточно.

Согласно результатам доклинических исследований, местное применение ГКС может вызывать патологии развития плода, включая расщелину неба и задержку внутриутробного развития. Следовательно, существует очень небольшой риск развития таких нарушений в организме плода человека.

Т_1/2 ГКС при беременности увеличивается, а клиренс из плазмы крови у новорожденных ниже, чем у детей и взрослых.

Период грудного вскармливания

Системные ГКС проникают в грудное молоко и могут отрицательно влиять на функцию коры надпочечников у новорожденных и вызвать нежелательные эффекты, такие как подавление роста. Необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Противопоказано применение в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

При рассмотрении вопроса о назначении лекарственного средства в качестве терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR(делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) - в случае терапии первой линии, или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

При применении лекарственного средства в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных средств, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3.9% пациентов и привели к летальному исходу у 0.4% из 1142 пациентов, получавших данное лекарственное средство в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10.4% у японцев, 1.8% у других пациентов азиатской популяции и 2.8% у пациентов неазиатского происхождения.

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию данным лекарственным средством следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.

При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3.9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит был отмечен у 0.7% (п=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться
к офтальмологу.

При продолжительном лечении, нанесении на обширные участки поверхности тела, а также в подмышечных впадинах и паховых складках, при использовании окклюзионных повязок и подгузников возможна системная абсорбция ГКС. В случае появления побочных явлений терапию следует отменить и обратиться к врачу.

Следует избегать контакта препарата с глазами и/или периорбитальной областью. При случайном попадании препарата в глаза необходимо обильно промыть их водой.

При псориазе местное лечение ГКС может сопровождаться несколькими факторами риска (например, эффект "отмены", стероидная зависимость, опасность развития генерализованного пустулезного псориаза и местной/системной токсичности из-за нарушения барьерной функции кожи). Таким образом, при псориазе местное лечение ГКС следует проводить под строгим медицинским контролем.

При длительной терапии ГКС внезапное прекращение терапии может привести к развитию синдрома рикошета, проявляющегося в форме дерматита с интенсивным покраснением кожи и ощущением жжения. Поэтому после длительного курса лечения отмену препарата следует проводить постепенно, например, переходя на интермиттирующую схему лечения перед тем, как его полностью прекратить. Если отмечаются признаки повышенной чувствительности или раздражения кожи, связанные с применением препарата, следует прекратить лечение и обратиться к врачу.

Нарушение зрения

При системном и местном применении ГКС возможно развитие нарушений зрения. При возникновении у пациентов таких симптомов, как нечеткость зрения, или других нарушений, следует проконсультироваться у офтальмолога для исключения таких заболеваний, как катаракта, глаукома или такого редкого заболевания, как центральная серозная хориоретинопатия, которые могут развиваться после системного или местного применения ГКС.

Вспомогательные вещества

Препарат Фторокорт содержит метилпарагидроксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного типа), и цетиловый спирт, который может вызвать местную кожную реакцию (например, контактный дерматит).

Применение в педиатрии

Применение у детей в возрасте от 2 лет возможно только под медицинским наблюдением. Дети более подвержены риску угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы вследствие применения ГКС для наружного применения, чем взрослые, из-за большего соотношения у них площади поверхности и массы тела и, соответственно, повышенной абсорбции препарата. У детей это сопровождается низким уровнем кортизола в плазме крови и отсутствием ответа на стимуляцию АКТГ. Возможно возникновение синдрома Иценко-Кушинга, нарушение роста и развития, замедление прибавки массы тела, повышение внутричерепного давления, проявляющегося выпячиваем родничка, головными болями, двусторонним отеком зрительного нерва. Длительное применение препарата у детей должно проводиться по строгим показаниям и под контролем врача. У детей чаще, чем у взрослых, возникают атрофические изменения кожи при наружном применении ГКС. Курс лечения должен ограничиваться 5 днями. Окклюзионные повязки не должны применяться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами механизмами отсутствуют.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно, и. по возможности, избегать такой комбинации.

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом противопоказан.

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими лекарственные средства, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертиниба для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

Исследования взаимодействия препарата Фторокорт не проводились.

При местном применении стероидов взаимодействие с другими лекарственными средствами неизвестно.

Симптомы: хотя сообщений о каких-либо случаях передозировки не было, передозировка может вызвать местные и системные эффекты в зависимости от количества ГКС, попавших в организм.

Лечение: в случае передозировки нельзя резко прекращать лечение, отменять его необходимо постепенно. При развитии недостаточности коры надпочечников может потребоваться в/в введение гидрокортизона.