Тадалафил и Торэпимат

• эректильная дисфункция;
• симптомы нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (для дозировки 5 мг);
• эректильная дисфункция у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (для дозировки 5 мг).

Эпилепсия

• в качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 3-х лет (включая пациентов с впервые выявленной эпилепсией);
• в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет при парциальных или генерализованных тонико-клонических припадках, а также припадках на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

• профилактика приступов мигрени у взрослых (применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено).

Препарат принимают внутрь.

Эректильная дисфункция

Для пациентов с частой сексуальной активностью (более 2 раз в неделю): рекомендованная частота приема - ежедневно, 1 раз/сут по 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Суточная доза может быть снижена до 2.5 мг (1/2 таб. 5 мг) в зависимости от индивидуальной чувствительности.

Для пациентов с нечастой сексуальной активностью (реже 2 раз в неделю) рекомендовано назначение препарата Тадалафил-СЗ в дозе 20 мг, непосредственно перед сексуальной активностью согласно инструкции по медицинскому применению препарата.

Максимальная суточная доза препарата Тадалафил-СЗ составляет 20 мг.

ДГПЖ или эректильная дисфункция/ДГПЖ

Рекомендуемая доза препарата Тадалафил-СЗ при применении 1 раз/сут составляет 5 мг; препарат следует принимать приблизительно в одно и то же время дня, независимо от времени сексуальной активности. Продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин и на гемодиализе) применение препарата Тадалафил-СЗ противопоказано.

Торэпимат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В качестве монотерапии у взрослых, включая пожилых пациентов с нормальной функцией почек, начинают с низких доз - 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь. Через 1 неделю суточную дозу постепенно увеличивают на 25-50 мг. Дальнейшее постепенное наращивание суточной дозы (на 25-50 мг) проводят с интервалами в 1-2 недели, до эффективной дозы. В случае признаков непереносимости предложенного режима титрования, увеличение суточной дозы проводится более маленькими порциями и/или через большие интервалы. Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг. Максимальная суточная доза - 500 мг. В случаях рефрактерной эпилепсии суточная доза может быть увеличена до 1000 мг. Индивидуальный подбор дозы в указанном здесь диапазоне осуществляет врач на основе клинического эффекта. Режим приема препарата: 2 раза в день, в равных дозах.

При применении препарата Торэпимат в качестве монотерапии, необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии (других противоэпилептических препаратов) на частоту припадков. В тех. случаях, когда нежелательно резко отменять другие противоэпилептические препараты, их дозы уменьшают постепенно, снижая суточную дозу на 1/3 каждые 2 недели. При отмене противоэпилептических препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме будут возрастать. В таких ситуациях, при наличии клинических показаний, дозу можно уменьшить.

В составе комбинированной терапии (с другими противосудорожными препаратами) у взрослых, включая пожилых пациентов с нормальной функцией почек, начинают с низких доз - 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь. Через 1 неделю суточную дозу постепенно увеличивают на 25-50 мг. Дальнейшее постепенное наращивание суточной дозировки (на 25-50 мг) проводят с интервалами в 1-2 недели, до эффективной дозы. Средняя эффективная суточная доза составляет 200-400 мг. При необходимости суточную дозу наращивают далее, но, не превышая максимальную суточную дозу в 1600 мг. Подбор индивидуальной эффективной дозы в диапазоне 200-1600 мг проводится на основе клинического эффекта. Режим приема препарата: 2 раза в день, в равных дозировках. В ряде случаев требуемый клинический эффект достигается при приеме 1 раз в сутки.

При монотерапии у детей старше 3 лет с массой тела менее 25 кг, в первую неделю лечения Торэпимат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг в сутки, суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину и/или с большими интервалами. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 3 лет составляет 3-6 мг/кг в сутки. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может быть доведена до 500 мг в сутки.

В составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у детей старше 3 лет с массой тела менее 25 кг рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг. Принимается в 2 приема, равными долями. Подбор дозы начинают с 25 мг в сутки (или менее, из расчета 1-3 мг на 1 кг массы тела ребенка в сутки), при этом препарат принимают однократно на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем, с недельными или двухнедельными интервалами суточную дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг, принимать препарат в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг массы тела, как правило, хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа Торэпимат следует назначать дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму, возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

Профилактика приступов мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в 2 приема. В начале лечения назначают по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/сут с интервалом в 1 неделю. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу на меньшую величину. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.

• применение препаратов, содержащих любые органические нитраты;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев;
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ5);
• одновременное применение с доксазозином, другими ингибиторами ФДЭ5, другими вариантами терапии эректильной дисфункции, со стимуляторами гуанилатциклазы, таким как риоцигуат;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью

Поскольку нет достаточных данных в отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил-СЗ этой группе пациентов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам, принимающим альфа₁-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение этих препаратов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов.

При применении однократной дозы тадалафила не наблюдается симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с тамсулозином, селективным альфа₁-адреноблокатором.

Препарат Тадалафил-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).

Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок), гипотензивными средствами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы.

• детский возраст до 3 лет;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к топирамату или другим компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная или почечная недостаточность, нефролитиаз в анамнезе (в том числе семейный), гиперкальциурия.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов с эректильной дисфункцией и ДГПЖ являются головная боль и диспепсия, а также боль в спине, миалгия.

В соответствии с классификацией ВОЗ все реакции распределены по системе органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить частоту появления реакций по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек².

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение; редко - инсульт¹ (в т.ч. острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу), обморок, транзиторные ишемические атаки¹, мигрень², эпилептические припадки², транзиторная амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия, болевые ощущения в глазном яблоке; редко - нарушение полей зрения, припухлость век, конъюнктивальная гиперемия, неартериальная передняя ишемическая оптическая невропатия², окклюзия сосудов сетчатки².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах; редко - внезапная потеря слуха.

Со стороны сердца¹: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - инфаркт миокарда, желудочковые нарушения ритма², нестабильная стенокардия².

Со стороны сосудов: часто - "приливы" крови к лицу; нечасто - снижение АД³, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея у пациентов старше 65 лет, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона², эксфолиативный дерматит², гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - длительная эрекция; редко - приапизм², гематоспермия, кровотечение из полового члена.

Прочие: нечасто - боль в груди¹, периферический отек, усталость; редко - отек лица², внезапная сердечная смерть^1,2.

¹ Наблюдались у пациентов, ранее имеющих сердечно-сосудистые факторы риска. Однако невозможно точно определить, связаны ли эти явления непосредственно с этими факторами риска, с тадалафилом, с сексуальным возбуждением, или с комбинацией этих или других факторов.

² Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении, не наблюдавшиеся в ходе клинических плацебо-контролируемых исследований.

³ Чаще наблюдались, когда тадалафил применялся у пациентов, уже принимающих гипотензивные средства.

Частота развития побочных эффектов, развивающихся при применении топирамата, классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1%, но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - менее 0.01%, включая отдельные сообщения.

Инфекции: очень редко - назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Нарушения со стороны ЦНС: очень часто -сонливость, головокружение, парестезии, у детей - апатия, нарушение внимания; часто - нарушение координации движений, нистагм, вялость, нарушение памяти (в т.ч. анемия), нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, снижение умственной деятельности, психомоторные нарушения, седативное действие, нарушение речи, дизартрия, когнитивные расстройства, апатичность, психическая ущербность; нечасто - утрата вкусовой чувствительности, гипокинезия, акинезия, снижение обоняния, афазия, апраксия, появление эпилептической ауры, ощущение жжения в конечностях или на лице, мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, сложные парциальные припадки, судороги, постуральное головокружение, дизестезия, усиленное слюноотделение, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистопия, ощущение «мурашек» по телу, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая нейропания, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обморок, отсутствие реакций на стимулы, у детей - психомоторная гиперактивность.

Психические нарушения: часто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, раздражительность, дезориентация, эмоциональная лабильность, эректильная дисфункция, у детей - изменение поведения, необучаемость (трудности с чтением, письмом, счетом); нечасто - аноргазмия, сексуальная дисфункция, плаксивость, ранние пробуждения по уграм, эйфорическое настроение, апатия, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, дисфемия, повышенная отвлекаемость, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, слезливость; очень редко - чувство отчаяния.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: очень часто - уменьшение аппетита, анорексия; часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор, дискомфорт в желудке, диспепсические явления, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке, у детей - рвота, неприятный запах изо рта, метеоризм, глоссодиния, боль во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости; нечасто - дискомфорт в эпигастральной области, гиперсекреция слюнных желез, жажда.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто -миалгия, в том числе в грудной клетке, мышечные спазмы, мышечные судороги, артралгия; нечасто - боли в боку, мышечное утомление, мышечная слабость, скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, «приливы» крови, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно.

Общие нарушения: очень часто - усталость, раздражительность, уменьшение массы тела; часто - астения, беспокойство; у детей - повышенная температура; нечасто отек лица, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей; очень- редко - генерализованный отек, гриппоподобный синдром, аллергический отек, конъюнктивальный отек, увеличение массы тела.

Офтальмологические нарушения: часто - диплопия, нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная, слепота, фотопсия, пресбиопия, скотома, в том числе мерцательная, уменьшение остроты зрения; очень редко - неприятные ощущения в глазах, закрыто угольная глаукома, непроизвольные движения глазных яблок, отек век, миопия, макулопатия, конъюнктивальный отек.

Нарушения со стороны органа уха: часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго; нечасто - глухота, в том числе нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - хрипота, хрипота, одышка при физической нагрузке; заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей - ринорея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности лица; нечасто - отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, макулезная сыпь, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница; очень редко - полиморфная эритема, параорбитальный отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто - мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках; очень редко -
почечноканальцевый ацидоз.

Изменение лабораторных показателей: нечасто - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови, кристаллурия, лейкопения, гипокалиемия (снижение концентрации калия в сыворотке ниже 3.5 ммоль/л).

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального возбуждения.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил является в 10 000 раз более мощным в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 и ФДЭ7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 - фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также проявляет действие в 9000 раз более мощное в отношении ФДЭ5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ8, ФДЭ9 и ФДЭ10, и в 14 раз более мощное в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ11. Распределение в тканях и физиологические эффекты ингибирования ФДЭ8-ФДЭ11 до настоящего времени не выяснены.

Тадалафил улучшает эрекцию и повышает возможность проведения полноценного полового акта.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зеленый), что объясняется низким сродством его к ФДЭ6. Кроме того, не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, ЛГ и ФСГ при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.

Отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила 1 раз/сут.

Механизм действия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)

Ингибирование ФДЭ5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Топирамат является сульфамат-замещенным моносахаридом, применяется как противоэпилептическое средство. Механизм действия связывают, со снижением эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов; усилением активности ГАМК в отношений ГАМК-рецепторов; а также антагонизмом с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа. Препарат не влияет на активность К-метил-В-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Данные эффекты топирамата линейно зависимы от концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л. Также топирамат угаетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II и IV), однако этот эффект более слабый, чем у ацетазоламида, и, вероятно, не является основным в противосудорожной активности препарата.

Всасывание

После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя С_max в плазме достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому препарат Тадалафил-СЗ можно применять вне зависимости от приема пищи. Время приема (утром или вечером) не влияет на скорость и степень всасывания.

Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.

Распределение

Средний V_d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек.

У здоровых добровольцев менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.

Метаболизм

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит по крайней мере в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.

Выведение

У здоровых добровольцев средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2.5 л/ч, а средний Т_1/2 - 17.5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном, через кишечник (около 61% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 36% дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, С_max была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно. При назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19% по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.

Топирамат быстро и полно всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 80%. ТC_max - 2 ч после приема внутрь в дозе 400 мг. C_max после многократного приема внутрь 100 мг 2 раза в сутки - 6.76 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема в дозе до 1200 мг объем распределения составляет 0.55-0.8 л/кг и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин. Равновесная концентрация у пациентов с нормальной функций почек достигается примерно через 4-8 дней, при почечной недостаточности -10-15 дней. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 фармакологически неактивных метаболитов. Фармакокинетика после однократного приема внутрь носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным - 20-30 мл/мин; площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз 100-400 мг возрастает пропорционально дозе. T_1/2 после многократного приема 50 и 100 мг 2 раза в сутки -21ч.

При тяжелой печеночной и почечной (КК менее 60 мл/мин) недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Следует учитывать, что T_1/2 топирамата у детей примерно в два раза короче, чем у взрослых. Соответственно, при приеме такой же дозы препарата (в мг/кг) как у взрослых, у детей концентрация в плазме может быть ниже, чем у взрослых. Необходимо отметить, что и у взрослых, и у детей, одновременный с топираматом прием противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты печени, снижает равновесную концентрацию топирамата в плазме.

Препарат Тадалафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать в себя выявление потенциальной основной причины, соответствующее медицинское обследование и определение тактики лечения.

Сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. препаратом Тадалафил-СЗ, не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Имеются сообщения о возникновении приапизма при применении ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 ч и более. Несвоевременное лечение приапизма ведет к повреждению тканей полового члена, в результате чего может наступить необратимая импотенция.

Безопасность и эффективность комбинации препарата Тадалафил-СЗ с другими ингибиторами ФДЭ5 и видами лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Как и другие ингибиторы ФДЭ5, тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к транзиторному снижению АД. Перед назначением препарата Тадалафил-СЗ следует тщательно рассмотреть вопрос, не будут ли пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием подвергаться нежелательному воздействию за счет таких сосудорасширяющих эффектов.

Неартериальная передняя ишемическая оптическая невропатия (НАПИОН) является причиной нарушения зрения, включая полную потерю зрения. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о случаях развитии НАПИОН, по времени связанных с приемом ингибиторов ФДЭ5. В настоящее время невозможно определить, существует ли прямая связь между развитием НАПИОН и приемом ингибиторов ФДЭ5 или другими факторами. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить прием тадалафила и обратиться за медицинской помощью. Необходимо сообщить пациентам, что у людей, перенесших НАПИОН, повышен риск повторного развития НАПИОН.

Пациенты с предполагаемым диагнозом ДГПЖ должны пройти обследование для исключения рака предстательной железы.

Эффективность препарата Тадалафил-СЗ у пациентов, перенесших хирургическую операцию на органах малого таза или радикальную нейросберегающую простатэктомию, неизвестна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Тадалафил-СЗ необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противоэпилептические препараты, в том числе топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами: для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих 100 мг топирамата в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Скорость выведения через почки зависит от функций почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8: дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления равновесной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема. потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептический препаратов, в том числе содержащих топирамат, увеличивается риск появления суицидальньгх мыслей и суицидального-поведения у пациентов, получающих эти препараты по любым из показаний. Механизм увеличения этого риска неизвестен. В этой связи необходимо котролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости ухаживающим за ними лицам) незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых больных, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий оструюмиопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение - передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального значения при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у. взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации бикарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может, приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых не изучались систематически.

В связи с вышеизложенным при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л, наблюдалась у 0,4% больных, получавших топирамат.

Усиленное питание

Если у пациента снижается масса тела при лечении топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние других препаратов на тадалафил

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 312% и С_max на 22%, а кетоконазол (200 мг/сут) увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 107% и С_max на 15% относительно AUC и величин С_max только для одного тадалафила.

Ритонавир (200 мг 2 раза/сут), ингибитор изоферментов CYP3A4, 2С9, 2С19 и 2D6, увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 124% без изменения С_max. Несмотря на то, что специфическое взаимодействие не изучалось, можно предположить, что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например, саквинавир, а также ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрации тадалафила в плазме крови.

Роль переносчиков (например, Р-гликопротеина) в распределении тадалафила неизвестна. Существует возможность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием переносчиков.

Селективный индуктор изофермента CYP3A4, рифампицин (в дозе 600 мг/сут), снижает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 88% и С_max на 46%, относительно AUC и величин С_max только для одного тадалафила. Можно предполагать, что одновременное применение других индукторов изофермента CYP3A4 (таких как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин) также должно снижать концентрации тадалафила в плазме крови.

Одновременный прием антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижает скорость всасывания тадалафила без изменения AUC для тадалафила.

Увеличение pH желудка в результате приема блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов низатидина не оказывало влияния на фармакокинетику тадалафила.

Безопасность и эффективность комбинации тадалафила с другими видами лечения нарушений эрекции или другими ингибиторами ФДЭ5 не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние тадалафила на другие препараты

Известно, что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота II (NO) и цГМФ. Поэтому применение тадалафила на фоне приема нитратов противопоказано.

Тадалафил не оказывает клинически значимого действия на клиренс препаратов, метаболизм которых протекает с участием цитохрома Р450. Исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1.

Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина. Тадалафил не влияет на действие варфарина в отношении протромбинового времени.

Тадалафил не потенцирует увеличение длительности кровотечения, вызывного приемом ацетилсалициловой кислотой.

Тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами и может усиливать действие гипотензивных препаратов, направленное на снижение АД. Дополнительно у пациентов, принимавших несколько гипотензивных средств, у которых артериальная гипертензия плохо контролировалась, наблюдалось несколько большее снижение АД. У подавляющего большинства пациентов это снижение не было связано с гипотензивными симптомами. Пациентам, получающим лечение гипотензивными препаратами и принимающим тадалафил, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации. Не наблюдалось значимого снижения АД при одновременном применении здоровыми добровольцами тадалафила и селективного альфа_1А-адреноблокатора тамсулозина.

Одновременное применение тадалафила с доксазозином противопоказано. При применении тадалафила здоровыми добровольцами, принимавшими доксазозин (4-8 мг/сут), альфа₁-адреноблокатор, наблюдалось усиление гипотензивного действия доксазозина. Некоторые пациенты испытывали симптомы, связанные со снижением АД, включая обморок.

Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая тадалафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5.

Исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5-альфа-редуктазы не проводилось, при их одновременном приеме следует соблюдать осторожность.

Тадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приеме внутрь.

Сходное повышение биодоступности можно ожидать при приеме тербуталина, однако клинические последствия не установлены.

Тадалафил не влиял на концентрацию этанола, равно как и этанол не влиял на концентрацию тадалафила. При высоких дозах алкоголя (0.7 г/кг) прием тадалафила не вызывал статистически значимого снижения средней величины АД. У некоторых пациентов наблюдались постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (0.6 г/кг) снижение АД не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что при приеме одного алкоголя.

Тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.

Влияние топирамата на концентрацию других противоэпилептических препаратов (ПЭП):

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у, которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано - с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (СYР2С_meph)- Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме. В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327. мг, в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентраций топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

*= повышение концентрации в плазме на 25% у отдельных пациентов, обычно принимающих фенитоин 2 раза в день

NC = изменение концентрации в плазме менее чем на 10%

НИ= не исследовано

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с применением однократной дозы дигоксина площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дигоксина при одновременном приеме топирамата уменьшается на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: совместное применение топирамата с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, а также с алкоголем не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах 0до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Гидрохлоротиазид: назначение гидрохлороти азида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата.

Метформин, пиоглитазон, глибенкламид: при совместном назначении с топираматом следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты

Одновременное применение топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При однократном назначении здоровым добровольцам тадалафила в дозе до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией - многократно до 100 мг/сут, нежелательные эффекты были такие же, что и при применении более низких доз.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев известные клинические последствия не были тяжелыми, однако известны смертельные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топираматом может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: при острой передозировке необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах в исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.