Асталин и Кампто ЦС

Бронхиальная астма: купирование симптомов бронхиальной астмы при их возникновении; предотвращение приступов бронхоспазма, связанных с воздействием аллергена или вызванных физической нагрузкой; применение в качестве одного из компонентов при длительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Другие хронические заболевания легких, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей, включая ХОБЛ, хронический бронхит, эмфизему легких.

Лечение местно-распространенного или метастатического рака толстой и прямой кишки:

• в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• при монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Применяют ингаляционно и внутрь. Дозу, способ и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Препарат назначают только взрослым.

Препарат вводят в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При лечении колоректального рака Кампто применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом и кальцием фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии Кампто применяют в дозе 350 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели.

В составе комбинированной терапии с продолжительной инфузией 5-фторурацила и кальция фолината Кампто назначают еженедельно в дозе 80 мг/м²; 1 раз в 2 недели - 180 мг/м²; при введении в комбинации с болюсом 5-фторурацила и кальция фолината еженедельно - 125 мг/м².

Введение Кампто не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения терапии как тошнота, рвота и диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных эффектов можно отложить на 1-2 недели.

В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с лихорадкой более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы Кампто или при необходимости 5-фторурацила снижают на 15-20%.

Лечение Кампто можно продолжать до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений.

У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 3 раза - лечение Кампто следует прекратить.

У пациентов с нарушениями функции почек лечение Кампто проводить не рекомендуется, т.к. применение у данной категории пациентов не изучено.

Специальных инструкций по применению препарата Кампто у больных пожилого возраста нет. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Кампто у детей недостаточно изучены.

Повышенная чувствительность к сальбутамолу; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Для ингаляционного применения: ведение преждевременных родов; угрожающий аборт.

С осторожностью: у пациентов с тиреотоксикозом, тахиаритмией, миокардитом, пороками сердца, аортальным стенозом, ИБС, тяжелой хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, феохромоцитомой, декомпенсированным сахарным диабетом, глаукомой.

Для приема внутрь: ИБС, тяжелая сердечная недостаточность, аритмия (пароксизмальная тахикардия, политопная желудочковая экстрасистолия); миокардит, пороки сердца, аортальный стеноз, декомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз, феохромоцитома, глаукома, эпиприпадки, пилородуоденальный стеноз, заболевания почек и печени с нарушением их функции, I триместр беременности, одновременный прием неселективных бета-адреноблокаторов.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность легкой и средней степени, артериальная гипертензия, феохромоцитома.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отек, парадоксальный бронхоспазм, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, снижение АД и коллапс.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головная боль; очень редко - гиперактивность; при приеме внутрь - психоневрологические нарушения, в т.ч. психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение сна, нарушение памяти, агрессивность, паническое состояние, галлюцинации, суицидальные попытки, шизофреноподобные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения; редко - периферическая вазодилатация; очень редко - аритмии, включая мерцательную аритмию; суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Прочие: боль в груди, задержка мочи.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения - у 78.7% пациентов при монотерапии (у 82.5% - при комбинированной химиотерапии), в т.ч. у 22.6% больных отмечалась нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500/мкл). Нейтропения является обратимой и не носит кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступает обычно на 22 день при применении Кампто в качестве монотерапии и на 7-8 день при применении Кампто в составе комбинированной терапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% больных - в сочетании с тяжелой нейтропенией. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% больных и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией.

Анемия при монотерапии отмечается у 58.7% пациентов, при комбинированной химиотерапии - у 97.2%.

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдается у 7.4% больных при монотерапии, при комбинированной терапии - у 32.6% пациентов. При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню.

Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запор. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (в составе комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. Среднее время до появления первого жидкого стула после введения Кампто составило 5 дней.

При применении Кампто при монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота. При применении Кампто в составе комбинированной терапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% соответственно.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, усиление потоотделения, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, слезотечение, слюнотечение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, наблюдался у 9% пациентов, получающих Кампто в качестве монотерапии (у 1.4% - в составе комбинированной терапии). Все симптомы проходят после введения атропина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, очень редко - анафилактический шок.

Прочие: алопеция, лихорадка, местные реакции, транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови. В редких случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии, недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.

Бета-адреномиметик с преимущественным влиянием на β₂-адренорецепторы. В терапевтических дозах сальбутамол действует на β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов и оказывает непродолжительное (от 4 до 6 ч) бронхорасширяющее действие на β₂-адренорецепторы с быстрым наступлением действия (в течение 5 мин) при обратимой обструкции дыхательных путей.

Предупреждает и купирует бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких. Предотвращает выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов. Увеличивает мукоцилиарный клиренс (при хроническом бронхите до 36%), стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия.

В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения АД. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными препаратами этой группы, оказывает положительное хроно- и инотропное действие на миокард. Вызывает расширение коронарных артерий.

Обладает рядом метаболических эффектов: снижает концентрацию калия в плазме крови, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффекты, увеличивает риск развития ацидоза.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения. Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).

Во время ингаляции 10-20% дозы достигает мелких бронхов, остальная часть оседает в верхних отделах дыхательных путей. Фракция, отложившаяся в дыхательных путях, абсорбируется в легочные ткани и кровь, но не метаболизируется в легких. После ингаляционного применения системная абсорбция быстрая, но низкая. C_max сальбутамола в плазме крови наблюдается через 3 ч.

После приема внутрь сальбутамол хорошо всасывается из ЖКТ.

Связывание с белками плазмы составляет 10%.

Метаболизируется при "первом прохождении" через печень и, возможно, в стенке кишечника; основной метаболит - неактивный сульфатный конъюгат. Сальбутамол не метаболизируется в легких, таким образом его конечный метаболизм и выведение после ингаляции зависит от способа применения, который определяет соотношение между вдыхаемым и ненамеренно проглоченным сальбутамолом.

T_1/2 из плазмы крови составляет 3-7 ч. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде (около 90%) и в виде неактивного фенолсульфатного метаболита (около 60%) в течение 72 ч, и с желчью.

Сальбутамол проникает через ГЭБ, создавая концентрации, равные примерно 5% концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика иринотекана и метаболита SN-38 была изучена при 30-минутной в/в инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м². Фармакокинетический профиль иринотекана не зависел от дозы.

Метаболизм и распределение

Иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч, в третью фазу - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной для монотерапии дозе 350 мг/м² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65% для иринотекана, 95% - для метаболита SN-38.

Выведение

C мочой в течение 24 ч выводится 19.9% в виде неизмененного иринотекана и 0.25% - в виде метаболита SN-38.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

При беременности и в период грудного вскармливания возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Сальбутамол может вызвать тахикардию и гипергликемию у матери (особенно при наличии сахарного диабета) и плода, а также вызвать у матери задержку родовой деятельности. Имеются данные о редких случаях различных пороков развития у детей, включая формирование «волчьей пасти» и пороков развития конечностей, на фоне приема матерями сальбутамола во время беременности.

Сальбутамол выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует также оценить ожидаемую пользу лечения для матери и возможный риск для ребенка.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенты репродуктивного возраста должны избегать зачатия во время применения препарата и, как минимум, в течение 3 мес после его отмены.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов сальбутамола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм сальбутамола.

Лечение бронхиальной астмы рекомендуется проводить поэтапно, контролируя клинический ответ пациента на лечение и функцию легких.

Бронходилататоры не должны являться единственным или основным компонентом терапии бронхиальной астмы нестабильного или тяжелого течения.

Повышение потребности в применении бронходилататоров короткого действия, в частности агонистов β₂-адренорецепторов, для облегчения симптомов бронхиальной астмы свидетельствует об ухудшении течения заболевания. В таких случаях следует пересмотреть план лечения пациента.

Внезапное и прогрессирующее ухудшение бронхиальной астмы может представлять потенциальную угрозу для жизни пациента, поэтому в подобных ситуациях следует рассмотреть целесообразность назначения или увеличения дозы ГКС. У пациентов группы риска рекомендуется проводить ежедневный мониторинг пиковой скорости выдоха. Терапия агонистами β₂-адренорецепторов, особенно при их введении парентерально или с помощью небулайзера, может приводить к гипокалиемии.

Особую осторожность следует проявлять при лечении тяжелых приступов бронхиальной астмы, поскольку в этих случаях гипокалиемия может усиливаться в результате одновременного применения производных ксантина, ГКС, диуретиков, а также вследствие гипоксии. В таких ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию калия в плазме крови.

Как и при использовании других средств для ингаляционной терапии, при применении сальбутамола может развиваться парадоксальный бронхоспазм с усилением хрипов сразу же после его применения. В таких случаях сальбутамол необходимо немедленно отменить, оценить состояние пациента и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Лечение препаратом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях и только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациентам с общим состоянием по шкале ВОЗ≥2, пациентам женского пола; во всех этих случаях повышается риск развития диареи.

Диарея, возникающая как следствие цитостатического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Кампто (у большинства больных в среднем через 5 дней).

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение 12 ч вслед за последним эпизодом жидкого стула (но не более 48 ч из-за риска развития пареза кишечника). Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или тяжелые тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего антибиотики широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, начинают прием внутрь антибиотиков широкого спектра действия, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и тяжелой нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнении к антидиарейной терапии с профилактической целью назначают внутрь антибиотики широкого спектра действия.

Не следует назначать лоперамид профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предшествующих введений Кампто.

Пациент должен быть информирован о возможности развития у него диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи (чтобы немедленно начать противодиарейную терапию).

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38° и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) следует немедленно начать антибиотикотерапию в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома при отсутствии противопоказаний показано п/к введение атропина в дозе 0.25 мг. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, имеющим в анамнезе указания на развитие острого холинергического синдрома (в т.ч. в тяжелой форме), перед назначением Кампто рекомендовано профилактическое назначение атропина сульфата.

Учитывая, что Кампто содержит сорбитол, препарат не назначают пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов, получающих Кампто, необходимо еженедельно проводить развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Кампто головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения Кампто. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

При одновременном применении сальбутамола с теофиллином и другими ксантинами повышается вероятность развития тахиаритмий.

При одновременном применении сальбутамола со средствами для ингаляционной анестезии, леводопой повышается вероятность развития тяжелых желудочковых аритмий.

При одновременном применении ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты усиливают действие сальбутамола, что может привести к резкому снижению АД.

При одновременном применении сальбутамола и неселективных бета-адреноблокаторов (таких как пропранолол) повышается риск развития тяжелого бронхоспазма.

Назначение сальбутамола одновременно с антихолинергическими средствами может способствовать повышению глазного давления.

При одновременном применении диуретики и ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

При одновременном применении сальбутамол усиливает действие стимуляторов ЦНС, усугубляет побочное действие на сердце гормонов щитовидной железы.

Повышает вероятность развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении сальбутамол снижает антиангинальную эффективность нитратов и гипотензивную активность гипотензивных средств.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Основные ожидаемые симптомы передозировки - нейтропения и диарея. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.