Тазоцин и Эводин

Тазоцин используется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Тазоцин назначают в/в медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1.5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 ч.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/2.25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Рекомендации по приготовлению раствора

Тазоцин используется только для в/в введения! Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с Тазоцином: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная вода для инъекций, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для в/в введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная вода для инъекций(максимально рекомендованный объем - 50 мл), 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным препаратам (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам β-лактамаз.

С осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации, почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе, совместное назначение высоких доз антикоагулянтов, гипокалиемия.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК по классификации NYHA; беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с наличием острого панкреатита в анамнезе, у пожилых пациентов.

Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Суперинфекции: нечасто - грибковые суперинфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), эозинофилия, гемолитическая анемия; очень редко - агранулоцитоз, положительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Аллергические реакции: редко - анафилактическая/анафилактоидная реакция (включая анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, бессонница; редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотония, флебит, тромбофлебит; редко - приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсия, желтуха, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT); редко - боль в животе, псевдомембранозный колит, гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, гепатит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность; очень редко - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышение температуры, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения).

Со стороны пищеварительной системы: гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Пиперациллина моногидрат (пиперациллин) представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих β-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Тазоцина усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов β-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазоцин сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора β-лактамаз.

Тазоцин активен в отношении грамотрицательных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов, Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в т.ч. Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

In vitro была отмечена синергичная активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa.

Тазоцин активен в отношении грамположительных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Sfreptococcus viridance группы С, группы G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faechtm), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные), Corynebacteria spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Тазоцин активен в отношении анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу, таких как Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptosfreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Ниже приведены минимальные ингибирующие концентрации (MIC)

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор сериновой протеазы – фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. C_max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама.

** Окончание 5-минутного введения

Таблица 2. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 30-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама

**Окончание 30-минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 г до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение уровней (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После назначения однократной и повторных доз Тазоцина здоровым испытуемым T_1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T_1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По мере снижения клиренса креатинина T_1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин T_1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18%о тазобактама выводится в форме его метаболита.

Хотя у пациентов с нарушением функции печени T_1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются, корректировки дозы не требуется.

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50%. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1.25 мг до 60 мг время достижения C_max составляет от 3 до 5.5 часов. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами его C_max в плазме крови была равна 5.6±1.3 мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение C_max в плазме крови и AUC. При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния C_max эвоглиптина наблюдалась через 4.0-5 часов после приема лекарственного средства.

Примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с плазменными белками. В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80%). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче. Эвоглиптин метаболизируется, преимущественно, CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал ферменты CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, 2В6 и 3А4. После однократного приема эвоглиптина в дозе от 1.25 до 60 мг, средний T_1/2 составляет от 32.5 до 39.8 часов. При многократном приеме – от 32.9 до 38.8 ч. У здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводится почками и примерно 42.8% выводится через кишечник (включая и метаболиты).

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. Кормящим женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для вскармливаемого ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Длябольных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч., связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение Тазоцина и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении Тазоцином, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения Тазоцином.

Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

При лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA следует соблюдать осторожность ввиду ограниченности практического опыта приема эвоглиптина такими пациентами. Применение эвоглиптина противопоказано у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA ввиду отсутствия клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

Подтверждено, что у здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводилось почками и примерно 42.8% выводилось через кишечник (включая и метаболиты). Поскольку есть опасность сохранения повышения содержания неизмененного эвоглиптина в крови пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Поскольку не имеется клинического опыта применения эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим диализа, применение эвоглиптина у таких пациентов не рекомендуется.

Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина нет. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Сообщений об остром панкреатите у пациентов, принимавших эвоглиптин, не имеется. Но острый панкреатит наблюдался у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Поэтому пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после приема эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эвоглиптина возможно головокружение, оказывающее влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Совместное назначение Тазоцина с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Тазоцином и ванкомицином.

Пиперациллин, в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.

Одновременное назначение Тазоцина и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном назначении с Тазоцином гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Во время назначения Тазоцина возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

При смешивании растворов Тазоцина и аминогликозидов возможна их инактивация. Поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное назначение, растворы Тазоцина и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Тазоцин не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении Тазоцина совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности Тазоцина препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин, главным образом, метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.

Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии AUC не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение AUC (T/R) = 1.02 (90% ДИ 0.99 – 1.06), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0.94 (90% ДИ 0.89 – 0.98). Определяемые в равновесном состоянии значения максимальной концентрации препаратов также клинически не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение C_max(T/R) = 1.06 (90% ДИ 1.01 – 1.12), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC (T/R) = 0.84 (90% ДИ 0.79 – 0.89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение C_max эвоглиптина в 2.17 раз и увеличение AUC эвоглиптина в 2.02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, т.к. фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений C_max эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.